DNA-mutaties worden steeds belangrijker als biomarker voor de diagnose en behandeling van subtypen van tumoren. Zij kunnen wijzen naar een doelgerichte behandeling. Zo staan bij gemetastaseerd mammacarcinoom momenteel de PIK3CA-mutaties in de belangstelling. Pathologen en klinisch moleculair biologen in de pathologie houden de DNA-panels voor biomarkertesten up-to-date. ‘Binnen de moleculaire pathologie wordt steeds vaker een brede test ingezet voor vele mutaties tegelijk.’
PIK3CA-mutaties zijn aanwezig bij circa 40 procent van alle patiënten met gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom. Een mutatie in dit gen resulteert in een afwijkende vorm van het enzym PI3K, wat deling van kankercellen en ongecontroleerde groei stimuleert. De PI3K-alfa-remmer alpelisib, zorgde in combinatie met fulvestrant in de fase III-studie SOLAR-1 voor een statistisch significante en klinisch relevante verbetering van de progressievrije overleving (PFS) ten opzichte van behandeling met fulvestrant in combinatie met placebo; de PFS bedroeg respectievelijk 11 maanden en 5,7 maanden. De algehele responskans was bij behandeling met alpelisib en fulvestrant beter dan met placebo en fulvestrant: 26,6 procent versus 12,8 procent.1 Alpelisib is in 2020 in Nederland geregistreerd voor de behandeling van PIK3CA-gemuteerd, gemetastaseerd HR-positief mammacarcinoom in combinatie met endocriene therapie.
Meer patiënten
Dr. Floris Groenendijk, patholoog en klinisch moleculair bioloog in de pathologie, vertelt dat sinds de SOLAR-1-studie meer wordt getest voor mutaties in het PIK3CA-gen en er ook vaker mutaties worden gevonden. ‘De in de studie gebruikte PCR-assay voor de inclusie van de patiënten, toont de elf meest voorkomende mutaties aan. Daarmee spoor je ongeveer tachtig procent van alle mutaties op. Maar als je breder gaat zoeken naar minder frequent voorkomende mutaties, zul je meer patiënten vinden met een activerende PIK3CA-mutatie en in sommige patiënten ook dubbelmutaties. Zij komen ook in aanmerking voor behandeling met alpelisib, maar voor hen is er minder bewijs voor effectiviteit van het middel.’
‘Bij vijf tot tien procent van de patiënten wordt een PIK3CA-mutatie wel gedetecteerd in de primaire tumor, maar niet meer in de gemetastaseerde setting. Of juist andersom. Zekerheid over de mutatie krijg je daarom door pas na progressie te testen. Als op dat moment de mutatie daadwerkelijk aanwezig is, dan kan behandeling plaatsvinden. Er is geen bewijs voor effect van de behandeling als de mutatie niet wordt gevonden.’
Dr. Monique Bos, internist-oncoloog in hetzelfde ziekenhuis, denkt dat PIK3CA-mutaties inmiddels wel bekend zijn bij behandelaars. In Nederland speelt onder meer de Borstkanker Onderzoek Groep (BOOG) een belangrijke rol om de analyse van deze mutaties zo goed mogelijk voor het voetlicht te krijgen. ‘Maar de kennis over deze mutaties wordt steeds gedetailleerder. Mede dankzij de in Nederland lopende SEQUEL-studie (SEQUence of Endocrine therapy in advanced Luminal Breast cancer, red.) hopen we ook hier weer verder inzicht in te krijgen. In deze fase II-studie worden patiënten met een gemetastaseerd HR-positief mammacarcinoom, behandeld met alpelisib en fulvestrant nadat zij progressief waren op fulvestrant en voor gemetastaseerde ziekte behandeld zijn geweest met een CDK4/6 remmer. De onderzoekers van deze studie schatten dat 10 tot 15 procent van de patiënten een zeldzamere PIK3CA-mutatie hebben.’ Voorlopig willen we die kennis in de kliniek nog niet toepassen. We moeten eerst de consequenties daarvan goed uitzoeken.’
De selectie van patiënten voor de juiste behandeling vraagt volgens haar steeds meer overleg tussen behandelaars, pathologen en moleculair biologen. ‘Alle informatie over relevante mutaties is voor de gemiddelde internist-oncoloog nauwelijks bij te houden’, aldus Bos. ‘We hebben elkaar dus keihard nodig. Het is daarbij van belang om je open naar elkaar op te stellen, om optimaal elkaars kennis te kunnen gebruiken.’