Eind vorig jaar werden twee studies gepubliceerd waaruit blijkt dat RET-remmers een zogenaamde tumoragnostische behandeling vormen. De fase 1/2 LIBRETTO-studie liet zien dat selpercatinib klinische activiteit vertoonde bij allerlei patiënten met RET-fusiegenen. De fase 1/2 ARROW-studie toonde dat aan voor pralsetinib, met responspercentages van respectievelijk 43,9 en 57 procent.^1,2 Al eerder was aangetoond dat de behandelingen effectief zijn bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom met RET-fusies.^3,4

Bij patiënten met longcarcinoom en schildkliercarcinoom wordt daarom in bepaalde situaties getest op aanwezigheid van RET-fusiegenen, vertelt Dubbink. ‘Wij doen dit op dit moment met name voor longkanker. Bij longkanker hebben we als strategie dat we eerst een DNA-test doen, een NGS-analyse, om de meest voorkomende bruikbare mutaties voor doelgerichte behandeling te vinden. Als deze mutaties worden aangetroffen, is het uitgesloten dat tegelijkertijd ALK-, RET-, of ROS-fusiegenen aanwezig zijn. Wanneer dit niets oplevert, doen we een op RNAgebaseerde test. Zo kan je in twee stappen alle afwijkingen vinden op basis waarvan een patiënt met longkanker behandeld kan worden.’ Bij schildkliercarcinoom is de situatie anders. Dubbink: ‘Daar testen we minder frequent op RET. Dat heeft te maken met het feit dat die patiënten vaak al goed behandeld kunnen worden, bijvoorbeeld met radioactief jodium. Pas als mensen hier onvoldoende baat bij hebben, zou je willen testen voor RET-mutaties en RET-fusiegenen.’

Tumorsamples uit Groningen gaan voor analyse niet meer naar de collega’s van de afdeling genetica 50 meter verderop, maar reizen 200 kilometer naar Leiden. Een besluit in goede samenspraak met elkaar genomen. Ondanks de grotere afstand gaat de verwerking minstens zo efficiënt en snel omdat bij GenomeScan in Leiden grotere volumes worden gedraaid. Bovendien biedt de schaalvergroting voordelen op het gebied van investeringen in apparatuur. ‘Moleculaire diagnostiek wordt steeds belangrijker, maar ook steeds ingewikkelder’, stelt Willems. ‘Niet alleen het aantal indicaties neemt toe, maar ook het aantal targets dat bepaald moet worden binnen een tumortype. De assays worden navenant complexer en daarmee dus ook de machines voor sequencing. Dan komt er een moment dat universitaire medische centra zich moeten afvragen of ze dat nog wel op hun eigen afdelingen kunnen doen.’ Het sequencen zelf is voor een academisch ziekenhuis ook niet zo’n spannend proces, vindt Willems. ‘De meerwaarde van ons als academische diagnostici zit ‘m met name in de analyse en interpretatie van de data, de integratie met klinische data en andere laboratoriumdata. Hierna volgt – heel belangrijk – de bespreking binnen de moleculaire tumorboard (MTB, red.) – en uiteindelijk het best mogelijke advies naar de behandelend arts en patiënt.’

En juist op die gebieden kan de samenwerking binnen GenomeScan ook verdere voordelen bieden. Willems: ‘Na het “natte lab”-proces, het sequencen van samples, is de meest logische stap om ook in de stap daarna – de analysepijplijn – verdere samenwerking met elkaar te zoeken. De ruwe data gaan door allerlei softwareprogramma’s om tot bruikbare informatie te komen. Die pijplijn kan in elk academisch ziekenhuis weer anders zijn. De ervaring leert dat als je dezelfde dataset op verschillende platforms laat analyseren, de uitkomsten soms kunnen verschillen. Dat is onwenselijk. Natuurlijk moet er ruimte zijn voor innovatie en doorontwikkeling, maar het is veel logischer om de kennis en expertise te bundelen en uiteindelijk één of een beperkt aantal platforms uniform te gebruiken – een best practice.’ Aan het begin van het proces – bij welke indicatie samples worden ingestuurd voor sequencing en hoe uitgebreid die dan moet zijn – valt ook nog een slag te maken, vindt Willems. ‘We hebben een richtlijn voor moleculaire diagnostiek bij verschillende stadia, maar die geldt maar voor een beperkt aantal indicaties. Voor bijvoorbeeld longoncologie is dat landelijk afgesproken, maar voor veel tumortypes nog niet. Dus nu zijn er nog veel verschillen tussen laboratoria in wat er aan minimale moleculaire diagnostiek wordt gedaan. De eerste initiatieven hiertoe zijn er, onder leiding van de inhoudelijke professionals, samen met ZINl.’

Moleculaire diagnostiek bij mammacarcinoom heeft nog geen heel prominente plaats, zo steekt Martens van wal. ‘In de primaire setting worden eigenlijk alleen ER en HER2/neu bepaald. Pas verderop in het behandeltraject wordt er soms moleculaire diagnostiek gedaan, namelijk voor mutaties in PIK3CA die relevant zijn voor de behandeling met alpelisib. In Nederland is besloten deze diagnostiek voornamelijk op de primaire tumor toe te passen.’

ESR1-mutaties

ESR1-mutaties worden bijvoorbeeld nog niet meegenomen in de diagnostiek, maar het opsporen ervan wordt wel belangrijk wanneer de ER-activatieremmer elacestrant in Nederland beschikbaar komt en dat effectief lijkt met name in patiënten met ESR1-mutaties, zo vertelt Martens.¹ Dergelijke activerende mutaties in ESR1 zijn echter zelden of nooit te detecteren in de primaire tumor omdat het zogenaamde verworven mutaties zijn. Uit onder meer eigen onderzoek weet Martens echter dat zo’n 30 procent van de mammacarcinomen die progressief worden na één of meerdere lijnen hormonale therapie een activerende mutatie in ESR1 verkrijgen. ‘Dat zijn dé patiënten die met moleculaire diagnostiek moeten worden gevonden voor dit medicijn. In principe kan de ESR1-mutatie opgespoord worden in materiaal dat beschikbaar is na resistentie, dus in het bloed van de patiënt of in een biopt van de gemetastaseerde tumor. Vaststaat dat er met de introductie van elacestrant een nieuwe moleculaire diagnostische arm geïnitieerd gaat worden, die er op dit moment voor borstkanker nog niet is.’ Iets dat volgens Martens al wel klaarligt om geïmplementeerd te worden, is het bepalen van de mate van tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) in de primaire tumor bij triple-negatieve mammacarcinoom.

Het afgelopen decennium heeft er zich een ware explosie voorgedaan in het aantal medicijnen voor de behandeling van longkanker. Veel van die medicijnen zijn zogeheten doelgerichte medicijnen, zoals de EGFR-, ALK-, RET-, ROS1- en TRK-remmers, waarvan het toedienen alleen zin heeft als de tumor een bepaald genetisch profiel heeft. Later kwam daar ook de immuuntherapie bij, waarvan het voorschrijven restricties kent ten aanzien van de mate van expressie van PD-L1 door de tumor. Von der Thüsen: ‘Een van de taken van de pathologie bij het beoordelen van weefselsamples van longcarcinomen is het vaststellen van de aan- of afwezigheid van deze kenmerken in de tumor. Dat doen we met behulp van genetische testen en histologische analyse van het weefsel. Op grond van de bevindingen daarbij kunnen we de behandelaar adviseren welke vormen van therapie in principe wel en welke niet zinvol zijn voor de patiënt.’

Tot voor kort ging het in de dagelijkse praktijk daarbij in de overgrote meerderheid van de gevallen om het karakteriseren van longtumoren in een (ver)gevorderd stadium. Circa 80 procent van de longtumoren verkeert bij diagnose in het stadium III of IV. Om die reden zijn de eerdergenoemde nieuwe therapieën ook allemaal onderzocht en goedgekeurd voor gebruik bij stadium III en IV, aanvankelijk als tweedelijnsbehandeling, later ook als eerstelijnsbehandeling. Twee ontwikkelingen maken dat de pathologen gaandeweg ook vaker longcarcinomen in een vroeg stadium krijgen ingezonden. Von der Thüsen: ‘De ene ontwikkeling is dat enkele van de genoemde therapieën nu als adjuvante of zelfs neoadjuvante behandeling worden toegepast, dan wel onderzocht. De andere ontwikkeling is dat longtumoren wat vaker in een vroeg stadium worden ontdekt.’ Die ontwikkelingen hebben gevolgen voor het werk van de patholoog, aldus Von der Thüsen: ‘Pathologen hebben nog niet veel ervaring met het adviseren van de longarts op basis van bevindingen bij kleine, vroegstadium longtumoren. Wanneer kun je de tumor nog laten zitten, wanneer is ingrijpen in de vorm van bestraling of een operatie gewenst? En in geval van een operatie: kun je volstaan met een sublobaire resectie of leidt een lobectomie tot een betere overleving? We moeten nog veel leren over de voorspelbaarheid van de pathologische uitkomsten bij vroegstadium longcarcinomen.’

Jaarlijks wordt bij ongeveer achthonderd patiënten in Nederland de diagnose cholangiocarcinoom, ofwel galwegkanker, gesteld. Het behoort daarmee tot de zeldzame kankers. Althans in Nederland en andere westerse landen. In endemische regio’s van Thailand en China komt de tumor veel vaker voor. Belkouz – hij promoveert binnenkort op de systemische behandeling van het cholangiocarcinoom – vertelt: ‘De incidentie ligt daar zo’n veertig keer hoger dan in Europa. Dat komt onder meer door infectie van de galwegen door een leverbot, een platworm, die in bepaalde rauwe vis kan voorkomen. De parasiet kan een chronische galwegontsteking geven die op lange termijn kan ontaarden in een cholangiocarcinoom.’

De belangrijke risicofactoren voor het cholangiocarcinoom in Europa zijn primair scleroserende cholangitis, hepatitis B en C, biliaire cirrose en niet-alcoholische steatosis hepatis. Omdat de diagnose veelal pas in een laat stadium wordt gesteld, heeft het cholangiocarcinoom een slechte prognose. Belkouz: ‘De meeste mensen hebben geen klachten van een galwegtumor. Meestal wordt de tumor bij toeval gevonden, op een echo of doordat mensen zich presenteren met klachten van een galwegobstructie, zoals geelzien of jeukklachten.’ Van de patiënten die voor operatie in aanmerking komen, is de mediane vijfjaarsoverleving ongeveer 10 tot 40 procent. Ongeveer twee derde van hen krijgt binnen vijf jaar een recidief van de ziekte. Bij patiënten die alleen chemotherapie krijgen, is de mediane overleving ongeveer tien maanden. En als de behandeling niet mogelijk is en er alleen sprake is van best supportive care, dan is de mediane overleving ongeveer enkele maanden.

GEMCITABINE/CISPLATINE MET OF ZONDER DURVALUMAB

De richtlijn voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom – de meest recente versie is van december 2021 – schrijft voor om in ieder geval de MSI-, RAS- en BRAF-status te bepalen. ‘We moeten beter gaan kijken naar deze markers die al in de richtlijn staan, maar ook naar nieuwe biomarkers’, zegt Roodhart. Volgens Snæbjörnsson gaat het om zowel positief als negatief voorspellende biomarkers: bij aanwezigheid van zo’n negatief voorspellende biomarker moet een behandeling niet worden gegeven. Een voorbeeld is de anti-EGFRbehandeling: ‘We kennen nu RAS en BRAF als negatief voorspellende biomarker, maar de lijst met mogelijke negatief voorspellende biomarkers wordt steeds langer.’

Hyperselectie

Roodhart vertelt dat een anti-EGFR-behandeling nu wordt gegeven bij RAS en BRAF wild type, linkszijdige tumoren. Die behandeling is effectief, maar sommige patiënten hebben er geen baat bij. ‘Daarom is bredere analyse nodig van het genprofiel van de tumor. Er zijn veel mutaties die leiden tot resistentie tegen EGFR-remming, zowel primaire resistentie als opkomend tijdens de behandeling. Het loont dus om gaandeweg de behandeling opnieuw het genprofiel te analyseren. Misschien is er op een bepaald moment aanleiding voor een andere behandeling.’ Zo is een HER2-amplificatie een negatief voorspellende biomarker bij RAS en BRAF wild type tumoren. Naar schatting 5 tot 10 procent van deze patiënten heeft deze amplificatie. ‘Die patiënten moeten we niet behandelen met EGFR-remming, maar HER2- remming kan bij hen juist wel’, stelt Roodhart. ‘Zo’n hyperselectie van patiënten kan leiden tot wel zes maanden overlevingswinst, zoals is gebleken in de meest recente studies met EGFR-remming. Snaebjornsson noemt als andere voorbeelden METamplificatie, HER2-mutatie, PTEN-mutatie en AKT-mutaties. ‘Door breder te testen kun je meer doen voor je patiënten. Dat wordt steeds relevanter.’