De toegevoegde waarde van carboplatine in de neoadjuvante behandeling van tripelnegatief mammacarcinoom (TNBC) is al vaker in studies geëvalueerd. De kans op een pathologische complete respons (pCR) in deze studies komt goed overeen: 10 tot 15 procent. Maar de winst op ziektevrije overleving verschilde. In San Antonio werden de resultaten van een nieuwe studie uit India gepresenteerd.¹ In deze studie kregen 717 patiënten reguliere chemotherapie bestaande uit paclitaxel en een anthracycline, met of zonder carboplatine daaraan toegevoegd. ‘De toevoeging van carboplatine zorgde weliswaar voor een betere ziektevrije overleving, maar deze is niet significant voor de hele groep. De ziektevrije overlevingswinst was alleen significant in de groep vrouwen onder 50 jaar.’ Kijkend naar de algehele overleving (OS): ‘In de gehele carboplatinegroep was er een klein beetje winst in overleving, die net aan significant is. Het verschil in OS was vooral zichtbaar bij jonge vrouwen.’ Met name jongere en premenopauzale vrouwen hebben dus baat bij carboplatine. Dit onderzoek bevestigt volgens Kok de wijze waarop carboplatine in de praktijk wordt ingezet. ‘Carboplatine toevoegen aan de standaard neoadjuvante chemotherapie blijft dus het overwegen waard bij patiënten met hoogrisico TNBC.’

Tumor-infiltrerende lymfocyten

Het volgende dat Kok onder de aandacht wil brengen gaat over de betekenis van tumor-infiltrerende lymfocyten (TILs) bij TNBC. ‘We weten al best veel over TILs bij TNBC. Zo kunnen ze de kans op respons op chemotherapie voorspellen. Hoe meer TILs rond de tumor, des te groter de kans dat chemotherapie aanslaat. Ook hebben TILs een sterk prognostische waarde.’ In San Antonio is een gepoolde analyse gepresenteerd van studiedata afkomstig van meer dan 1800 patiënten met vroegstadium TNBC uit diverse landen, die geen chemotherapie hebben gehad.² ‘In deze analyse zien we dat patiënten met een TIL-percentage boven 50 procent een hele goede overleving hebben. Met name stadium I-patiënten doen het zeer goed: bij hen is de OS na 5 jaar 93 procent. De resultaten uit deze studie pleiten dus voor meer onderzoek naar de-escalatie van de behandeling bij patiënten met een hoog TIL-percentage, in het bijzonder naar de plaats van chemotherapie. In onze patiëntenpopulatie heeft zo’n 20 procent een hoog TIL-percentage, dat is een aanzienlijke groep. Daarvan krijgt nu een heel groot deel een half jaar neoadjuvant chemotherapie met drie of vier middelen, maar het is de vraag of dat echt nodig is.’

De drie studies betroffen verschillende fasen van de behandeling; de DESTINY-Breast02-studie omvatte met name patiënten die in derde en vierde lijn in de gemetastaseerde setting werden behandeld, DESTINY-Breast03 onderzocht trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) als tweedelijnsbehandeling in de gemetastaseerde setting en de TRIO-US B-12 TALENT-studie bestudeerde de neoadjuvante toepassing bij het HER2-low en HR-positief mammacarcinoom.

Internist-oncoloog dr. Ian Krop, hoofd klinisch onderzoek bij Yale Cancer Center in Boston, Verenigde Staten, presenteerde de eerste data van de fase III-studie DESTINY-Breast02.¹ T-DXd wordt hierin vergeleken met een chemotherapeutische behandeling volgens de keuze van de behandelaar (treatment of physician’s choice (TPC)) bij patiënten die in een eerder stadium al waren behandeld met trastuzumab-emtansine (T-DM1). In deze studie werden 608 patiënten met gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom naar een van beide behandelarmen gerandomiseerd. Voor 40 procent van de patiënten betrof dit een behandeling in de derde of vierde lijn na eerdere HER2-gerichte behandelingen. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving, bij een mediane follow-up van 19 maanden in de TPC-arm en 22 maanden in de T-Dxd arm. Een kleine twintig procent van de geïncludeerde patiënten had hersenmetastasen. Konings blijft dit bewonderenswaardig vinden, want enerzijds is dit een bewerkelijke subgroep van patiënten voor behandeling in studieverband, maar anderzijds komt cerebrale metastasering bij HER2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom regelmatig voor en zijn de resultaten dus juist ook voor deze patiënten heel relevant. ‘Eerder werden deze patiënten altijd geweerd uit dit soort fase III-studies.’

De studie laat een groot en statistisch significant verschil zien in de progressievrije overleving: 17,8 maanden bij behandeling met T-DXd ten opzichte van 6,9 maanden bij TPC. Konings: ‘Dat is bijna 11 maanden verlenging van de tijd tot progressie. Daarnaast werd er een statistisch significante verbetering van de algehele overleving gezien van 26,5 maanden bij TPC naar 39,2 maanden bij T-DXd, met een hazard ratio van 0,66. Dat is een verbetering van meer dan één jaar. Ook de responskans was groter; 69,7 procent bij T-DXd versus 29,2 procent bij TPC.’ Deze positieve bevindingen van DESTINY-Breast02 bevestigen aldus Konings die van de voorafgaande fase II- studie DESTINY-Breast01-studie.

Voordat ze aan de vraag “wat volgt na CDK4/6-inhibitie?” toekomt, wijst Jager eerst op een studie die volgens haar de meest directe gevolgen heeft voor de dagelijkse praktijk. ‘Dat betreft de behandeling voor pre- en perimenopauzale vrouwen met een recent vastgesteld gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom, waarbij de ziekte snel progressief is en er sprake is van een viscerale crisis. Vanwege de snelle progressie behandelen we deze vrouwen meestal met chemotherapie. De gerandomiseerde fase II-studie RIGHT Choice heeft nu laten zien dat een eerstelijnsbehandeling met ribociclib plus endocriene therapie bij hen een significant betere mediane progressievrije overleving oplevert dan behandeling met doubletchemotherapie: 24.0 versus 12.3 maanden.¹ In de studie had zo’n 52 procent van de vrouwen een viscerale crisis op het moment van inclusie in de studie. Belangrijk ook: de tijd tot er een respons optreedt verschilde niet significant tussen beide behandelingen. Dat betekent dat er geen reden is om primair te kiezen voor chemotherapie in deze populatie maar dat CDK4/6-inhibitie met een aromataseremmer en ovariële suppressie bij patiënten met agressieve ziekte een goede optie is.’

Ziekteprogressie

Dan de vraag wat te doen als er progressie optreedt bij behandeling met een CDK4/6-remmer plus endocriene therapie. ‘Heeft het dan zin de CDK4/6-remmer te blijven geven en alleen te veranderen van endocriene therapie, in deze studie naar fulvestrant? De resultaten van de PACE-studie laten zien dat het overstappen naar monotherapie met fulvestrant even effectief is – in termen van progressievrije en algehele overleving – als continueren van de CDK4/6-remmer – in dit geval palbociclib – in combinatie met fulvestrant.² Overigens zagen de onderzoekers wel een – niet significant – langere overleving als ook een PD-L1-remmer aan palbociclib en fulvestrant werd toegevoegd. Bij gebrek aan een biologische rationale is deze bevinding vooralsnog vooral hypothese genererend.’ Op de vraag of overstappen naar een andere CDK4/6-remmer wel effectief is, geeft de PACE-studie geen antwoord. Jager: ‘Vooralsnog is daar geen enkel bewijs voor.’

Een belangrijke studie die Kroep opviel, is de POSITIVE-studie naar jonge vrouwen met HR-positief mammacarcinoom en een zwangerschapswens.¹ Jarenlange adjuvante endocriene therapie lijkt lastig te combineren met een zwangerschapswens, maar hóe lastig is die combinatie werkelijk? Die vraag moest de POSITIVE-studie – een grote, internationale studie waaraan ook Nederlandse BOOG-centra meededen – beantwoorden. Kroep: ‘Het doel was om te achterhalen of tijdelijk onderbreken van de adjuvante endocriene therapie de kans op een recidief vergroot. Er deden 526 vrouwen mee aan de studie. Zij kregen na een uitwasperiode van drie maanden gedurende twee jaar geen behandeling. Hun gemiddelde leeftijd was 37 jaar en van hen had 94 procent stadium I of II mammacarcinoom. In de periode zonder behandeling probeerden de vrouwen zwanger te worden en eventueel ook nog borstvoeding te geven. Voor die tijd hadden ze al 1,5 tot 2,5 jaar adjuvante endocriene therapie gekregen.’ Kroep vertelt dat de resultaten van de studie in die zin positief waren dat de percentages vrouwen met een recidief (8,9 procent) en afstandsmetastasen (4,5 procent) vergelijkbaar waren met de resultaten van eerdere studies (de SOFT- en TEXT-studie).² ‘Weliswaar kunnen we nog niets zeggen over de resultaten op de lange termijn, want deze studie keek naar de resultaten na 3,5 jaar. Maar we kunnen nu tegen deze jonge vrouwen zeggen dat, naast de retrospectieve gegevens die er zijn, het tevens prospectief veilig lijkt om tijdelijk met de therapie te stoppen om zwanger proberen te worden. Dat kunnen we nu steviger onderbouwen.’ Er zijn 365 kinderen geboren bij de vrouwen die meededen aan de studie.

De presentatie van de fase III-studie MonarchE vond Kroep ook interessant. Hoogrisicopatiënten met HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom kregen de CDK4/6-remmer abemaciclib aan de adjuvante endocriene therapie toegevoegd.³ De patiënten werden twee jaar adjuvant behandeld. De meerwaarde van deze toevoeging was al eerder bekend; deze presentatie over MonarchE betrof een follow-up na vier jaar. ‘Het voordeel van adjuvant abemaciclib neemt toe met de jaren’, vertelt Kroep. ‘De ziektevrije overleving na vier jaar is 85,8 procent mét en 79,4 procent zonder abemaciclib, een verschil van 6,4 procent. Na drie jaar was dat nog 4,8 procent en na twee jaar 2,8 procent. Ook de afstandsmetastasenvrije overleving laat een positief resultaat zien: 88,4 procent versus 82,5 procent, een verschil van 5,9 procent.’ De algehele overleving dient nog te worden onderzocht. Ook van soortgelijke studies met ribociclib verwacht.

Eigen studie

Aanvankelijk was Kok niet van plan om dit jaar het congres in San Antonio te bezoeken en zou ze haar presentatie streamen, maar een lezing voor een publiek met duizenden internationale collega’s bracht haar op andere gedachten. ‘Het ïs sowieso erg leuk om weer eens samen met internationale collega’s te luisteren naar uitkomsten van onderzoek. Mede omdat ze door zwangerschap en de COVID-19-pandemie al een aantal jaren niet meer was geweest.’ De precieze reden dat Kok gevraagd is voor de plenaire lezing, kent zij niet. ‘Ik denk dat ze mij gevraagd hebben omdat ik mij veel bezighoud met tripelnegatieve borstkanker en immuuntherapie en daarin zijn veel ontwikkelingen gaande. Ik vind het nog altijd een hele eer dat ze mij hebben uitgenodigd.’

Vanaf het moment dat ze wist van de presentatie, had Kok een notitieblaadje in haar telefoon. Hierin maakte ze aantekeningen over artikelen en studies die ze absoluut niet mocht vergeten. ‘In zo’n 25 minuten moest ik een samenvatting geven van wat wij wereldwijd zoal geleerd hebben in het afgelopen jaar. Maar ook van wat we nog niet geleerd hebben en nog zouden willen leren. Ik ben eigenlijk het hele jaar met een literatuurreview bezig geweest.’

Boeiende discussie