Prof. dr. Arnaud Scherpereel spreekt in de vijfde aflevering van het ECLIPSE-programma over duale immunotherapie bij patiënten met maligne pleuraal mesothelioom. Deze vorm van kanker gaat in 80 procent van de gevallen uit van de mesotheelcellen van het borstvlies en in zeldzamere gevallen van het buikvlies of het hartzakje. Omdat blootstelling aan asbest een sterke risicofactor is, wordt het ook wel asbestkanker genoemd. Mogelijk verhoogt verlies van de expressie van BAP-1 (BRCA1-associated protein) ook de kans op deze ziekte. De mediane overleving voor deze agressieve vorm van kanker bedraagt wereldwijd ongeveer één jaar. Pas vrij recent zijn er behandelopties voor patiënten met niet-resectabel pleuraal mesothelioom gekomen. In 2004 werd chemotherapie met pemetrexed + cisplatin door de EU goedgekeurd. In 2016 toonde de MAPS-trial aan dat de combinatie van pemetrexed + cisplatin + bevacizumab een mediane overleving van 18,8 maanden oplevert, met beheersbare toxiciteit.¹

Casestudies

In een nieuwe internationale trial richten onderzoekers, onder wie Scherpereel, zich op de combinatie van nivolumab + ipilimumab in de eerste lijn. In deze gerandomiseerde fase-III trial CheckMate-743 werden patiënten met pleuraal mesothelioom behandeld met nivolumab (3 mg/kg intraveneus, eenmaal per 2 weken) plus ipilimumab (1 mg/kg intraveneus, eenmaal per 6 weken) gedurende maximaal twee jaar, of chemotherapie met platina plus pemetrexed of carboplatine.² ‘De follow-up van nu drie jaar wijst op een overlevingsvoordeel van deze duale immunotherapie vergeleken met chemotherapie. In de groep die nivolumab plus ipilimumab krijgt is de mediane overleving 18,1 maanden, versus 14,1 maanden in de chemotherapiegroep bij een hazard ratio van 0,73 (0,61–0,87). De overlevingspercentages na drie jaar zijn respectievelijk 23 procent tegen 15 procent³’, aldus Scherpereel.

Vijftien jaar geleden waren er slechts twee drivermutaties bekend bij pathologen en behandelaren. Het veld was toen nog overzichtelijk, lacht Jan von der Thüsen. Die tijd is voorbij. Het aantal bekende drivermutaties waarvoor gerichte behandeling met bijvoorbeeld tyrosinekinaseremmers (TKI’s) mogelijk is, neemt jaarlijks toe. En er komen steeds meer zeldzame mutaties bij, die eveneens deels met TKI’s behandelbaar zijn. Om zowel diagnostiek als behandeling van deze mutaties in goede banen te leiden, zijn regionale afspraken noodzakelijk, stelt Von der Thüsen. ‘Ik stel altijd de moedervraag: als jouw moeder longkanker zou hebben, zou je dan willen dat haar genetisch materiaal zo goed en breed mogelijk getest zou worden? Ongeacht waar ze woont? Uiteraard wil je dat, we willen geen postcodegeneeskunde.’

Dat betekent dat regionale netwerkzorg steeds belangrijker wordt. ‘Alleen regionaal kunnen we de screening en behandeling van longtumoren goed inbedden. In Rotterdam hebben we bijvoorbeeld het Longkankernetwerk Zuidwest-Nederland, met negentien ziekenhuizen het grootste regionale kankernetwerk van Nederland. Door gezamenlijke afspraken, afstemming in behandeling en ondersteuning in ons netwerk werken we continu aan een betere kwaliteit van zorg. Dat is de richting die we op moeten.’

Molecular tumor board

In de setting van gemetastaseerd NSCLC heeft de introductie van antilichamen tegen PD-1, PD-L1 en CTLA-4 voor een deel van de patiënten geleid tot een voorheen ongekende verlenging van de overleving. Inmiddels krijgt een groot deel van de patiënten zonder behandelbare mutaties immuuntherapie.

Deels is in de eerste lijn de keuze tussen de verschillende opties eenvoudig. Bij patiënten met een PD-L1-expressie van 50 procent of meer en een histologie van (niet-)plaveiselcelcarcinoom, kan worden gekozen voor immuuntherapie als monotherapie (pembrolizumab, atezolizumab of in de nabije toekomst met cemiplimab). Bij een PD-L1-expressie lager dan 50 procent is chemo-immuuntherapie een optie (pembrolizumab plus vier kuren chemotherapie of atezolizumab plus vier kuren chemotherapie met of zonder bevacizumab) en sinds kort ook duale immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab en twee kuren chemotherapie. Beide opties zijn ook mogelijk bij een PD-L1-expressie van meer dan 50%. Bij plaveiselcelcarcinoom en een PD-L1-expressie lager dan 50 procent zijn pembrolizumab plus vier kuren chemotherapie of duale immuuntherapie plus twee kuren chemotherapie de opties voor chemo-immuuntherapie.

‘Ik weet geen subgroep waarbij je zegt dat één specifiek schema bij uitstek geschikt is’

Genetische afwijkingen in EGFR komen voor bij ongeveer 10-15 procent van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinomen (NSCLC). Hierbij zijn de meest voorkomende afwijkingen een deletie van exon 19 (Ex19del) en de L858R-mutatie in exon 21, maar ook andere afwijkingen komen voor, zoals deleties in exon 18 en inserties in exon 20 (Ex20ins).

Voor de eerstelijnsbehandeling van EGFR-gemuteerd, gevorderd NSCLC kwamen er de afgelopen jaren diverse EGFR-specifieke tyrosinekinaseremmers beschikbaar, waaronder gefitinib, erlotinib, afatinib en osimertinib. ‘Momenteel wordt van deze middelen osimertinib veruit het vaakst voorgeschreven bij longcarcinomen met Ex19del of L858R. Bij de minder vaak voorkomende mutaties werken deze middelen vaak niet en zijn andere EGFR-remmers juist wel effectief, zoals amivantamab bij patiënten met gevorderd NSCLC met een EGFR-Ex20ins. Ook de uitkomst van bijvoorbeeld poziotinib en mobocertinib wordt in klinische studies onderzocht bij patiënten met Ex20ins’, aldus Cornelissen.

Resistentiemechanismen

CHRYSALIS-1 is een fase I/Ib-studie met expansiecohorten.¹ Primaire eindpunten in de studie waren dosislimiterende toxiciteit en de algehele responskans (ORR). De leeftijd van de studiepopulatie (n=81) varieerde van 42 tot 84 jaar en de deelnemers hadden één tot zeven eerdere behandellijnen gehad. De ORR was 40 procent, inclusief drie complete responses, met een mediane responsduur van 11,1 maanden. De mediane progressievrije overleving was 8,3 maanden. De veiligheid is geanalyseerd bij 114 patiënten. Huiduitslag werd gezien bij 86 procent, infusiegerelateerde reacties bij 66 procent en paronychia bij 45 procent. Graad 3-4 bijwerkingen (huiduitslag, hypokaliëmie, diarree, neutropenie) deden zich voor bij circa 5 procent van de deelnemers.

Combineren

Amivantamab geeft een duidelijke respons, concludeert Smit uit de CHRYSALIS-studie. Doordat het aangrijpt op de buitenkant van de kankercellen, ontloopt het middel resistentiemechanismen die werken vanuit de binnenkant van de cellen. ‘Het is een middel dat na chemotherapie in de tweede lijn wordt ingezet en leidt tot relevante verbetering van de progressievrije overleving. Maar het heeft wel bijwerkingen. Ik weet nog niet hoe amivantamab intracranieel werkt. Dat is wel relevant, want patiënten met een EGFR-mutatie hebben nogal eens hersenmetastasen, met een belangrijk percentage mortaliteit. Dus we zijn er nog niet met dit middel. Ik denk dat verder gekeken moet worden naar de mogelijkheden van amivantamab. Bijvoorbeeld in combinatie met andere middelen, zoals momenteel al gebeurt.’

Voor stadium 3 en 4 NSCLC wordt langdurige recidiefvrije overleving behaald met immuuntherapie. ‘Wellicht kan een deel van de patiënten er zelfs mee genezen’, vertelt Bahce. Als voorbeeld van de winst met immuuntherapie noemt hij de KEYNOTE-024-studie.¹ Deze studie vergeleek behandeling met pembrolizumab versus chemotherapie bij NSCLC-patiënten met een PD-L1-waarde van meer dan 50 procent. ‘We zien 5-jaarsoverlevingen van meer dan 30 procent, terwijl dat historisch gezien minder dan 10 procent zou zijn. In deze subgroep patiënten is er dus grote winst. Van stadium 4 NSCLC-patiënten heeft ongeveer een derde meer dan 50 procent PD-L1. Het gaat dus om veel patiënten. Als bij hen de immuuntherapie aanslaat, hebben zij grote kans om langdurig te overleven.’

Uitkomsten gaan veel betekenen

Het gunstige effect wordt nu ook onderzocht in stadia 1 en 2 en resectabel stadium 3. Daarvoor zijn verschillende studies gaande met perioperatieve immuuntherapie. Voorbeelden zijn de CheckMate 816 met neoadjuvant nivolumab plus chemotherapie, IMpower-010 met adjuvant atezolizumab na adjuvante chemotherapie, en KEYNOTE-091 met adjuvant pembrolizumab na adjuvante chemotherapie.^2-4 De twee laatstgenoemde zijn het verst gevorderd. ‘De uitkomsten zullen veel betekenen voor de behandeling van stadia 1 en 2 en vooral voor resectabel stadium 3’, voorziet Bahce.