Genetische afwijkingen in EGFR komen voor bij ongeveer 10-15 procent van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinomen (NSCLC). Hierbij zijn de meest voorkomende afwijkingen een deletie van exon 19 (Ex19del) en de L858R-mutatie in exon 21, maar ook andere afwijkingen komen voor, zoals deleties in exon 18 en inserties in exon 20 (Ex20ins).

Voor de eerstelijnsbehandeling van EGFR-gemuteerd, gevorderd NSCLC kwamen er de afgelopen jaren diverse EGFR-specifieke tyrosinekinaseremmers beschikbaar, waaronder gefitinib, erlotinib, afatinib en osimertinib. ‘Momenteel wordt van deze middelen osimertinib veruit het vaakst voorgeschreven bij longcarcinomen met Ex19del of L858R. Bij de minder vaak voorkomende mutaties werken deze middelen vaak niet en zijn andere EGFR-remmers juist wel effectief, zoals amivantamab bij patiënten met gevorderd NSCLC met een EGFR-Ex20ins. Ook de uitkomst van bijvoorbeeld poziotinib en mobocertinib wordt in klinische studies onderzocht bij patiënten met Ex20ins’, aldus Cornelissen.

Resistentiemechanismen

Bij patiënten met een onbehandelde kleincellig longcarcinoom (SCLC) in een gevorderd stadium (extensive stage, ES) had tiragolumab geen extra toegevoegde waarde boven alleen atezolizumab met chemotherapie. Dit bleek uit de primaire resultaten van de fase III-studie SKYSCRAPER-02.¹ Hierin werden 490 deelnemers gerandomiseerd naar tiragolumab of placebo als aanvulling op de combinatie van atezolimumab en platinum doubletchemotherapie. Na een follow-up van gemiddeld 13,9 maanden was er geen verschil in progressievrije overleving (PFS) of totale overleving (OS), ook niet in de primaire analysegroep van patiënten zonder hersenmetastasen. Bij hen was de mediane PFS 5,4 en 5,6 maanden in respectievelijk de experimentele en de controlegroep (HR: 1,11; P = 0,35). Eveneens in de primaire-analysegroep was de mediane OS 13,6 maanden voor zowel de experimentele als de controlebehandeling (HR: 1,04; P=0,80). De combinatie met tiragolumab werd goed verdragen; er waren geen nieuwe veiligheidssignalen.

‘Anders dan in heel veel andere landen is in Nederland platinum-doubletchemotherapie nog steeds de standaardbehandeling van ES-SCLC’, aldus Hendriks. ‘Dat komt omdat de toevoeging van atezolizumab of durvalumab volgens de PASKWIL-criteria onvoldoende kosteneffectief is. We weten dat we de behandeling kunnen verbeteren, en ook dat maar een klein deel van deze patiënten baat heeft bij immuuntherapie – alleen is nog onbekend welk deel dat precies is. Tiragolumab had geen enkel effect op de overleving. Dus we moeten blijven zoeken naar andere manieren om de overleving bij deze patiënten te verbeteren.’

Me-too PD1-remmer

Lange tijd was er slechts één bewezen therapie voor mesothelioom: chemotherapie met pemetrexed en cisplatin. Meerdere studies met immuun-monotherapie lieten volgens Cornelissen hooguit een bescheiden effect zien. ‘De CheckMate 743-studie is de eerste grote fase III-studie die meerwaarde laat zien. De studie, waaraan het Erasmus MC (EMC) en het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) hebben meegewerkt, vergeleek immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie. De mediane overleving was 18,1 maanden versus 14,1. Inmiddels is de driejaars algemene overleving voor deze studie gepubliceerd, deze is 23 procent versus 15 procent.’¹

SUBGROEPEN

Er is dus een nieuwe behandeling voor het inoperabel maligne pleuraal mesothelioom. Echter de uitkomst van de hypothese genererende subgroepanalyse was voer voor discussie. In het nietepithelioïde subtype was de meeste winst te zien voor nivolumab plus ipilimumab vergeleken met chemotherapie. Volgens Cornelissen komt dat vooral doordat patiënten met niet-epithelioïde ziekte slechter reageren op chemotherapie dan patiënten met epithelioïde ziekte. ‘De curves voor de immuuntherapie zijn vrijwel hetzelfde in beide subgroepen. De overleving na een jaar is ongeveer 75 procent, na twee jaar circa 40 procent en na drie jaar ruim 20 procent.’
Zowel de Amerikaanse FDA als de EMA hebben de nieuwe combinatie immuuntherapie goedgekeurd voor behandeling van mesothelioom. In de nieuwe richtlijn, die recent is gepubliceerd, is opgenomen dat dit de nieuwe standaard zou moeten zijn.² Het cieBOM-advies en de nieuwe richtlijn geven aan dat de combinatie ongeacht histologie ingezet kan worden.³ Het Zorginstituut adviseerde VWS eind december om de combinatiebehandeling ipilimumab-nivolumab voor de gehele indicatie op te nemen in het verzekerde pakket.⁴ Sinds 1 juni 2022 is dat nu het geval.^5,6