S-1 is een oraal fluoropyrimidine dat in Azië is ontwikkeld en daar al ruim tien jaar wordt gebruikt, voornamelijk bij patiënten met kanker in het maag-darmkanaal. In de westerse wereld is het als eerste onderzocht bij maagcarcinoom en voor die indicatie geregistreerd. Punt was betrokken bij de introductie van S-1 in Nederland. ‘Uit literatuuronderzoek bleek dat het veel minder hand-voetsyndroom veroorzaakt dan capecitabine. We hebben toen de SALTO-studie opgezet, met 161 patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom in 27 centra in Nederland. Zij werden gerandomiseerd voor capecitabine of S-1, met als primair eindpunt het optreden van hand-voetsyndroom. De studie bevestigde de waarneming uit de literatuur: hand-voetsyndroom trad op bij 73 procent van de patiënten in de capecitabine-groep tegen 45 procent in de S-1-groep, en de incidentie van ernstige hand-voetsyndroom was 21 procent versus 4 procent. De effectiviteit was vergelijkbaar. De resultaten zijn in 2017 gepubliceerd in Annals of Oncology, met promovendus Robert Jan Kwakman als eerste auteur.'¹

Meer reëel beeld

Vervolgens is, als onderdeel van het promotieonderzoek van Kwakman, onderzoek gedaan bij patiënten met mCRC die vanwege hand-voetsyndroom geswitcht zijn van capecitabine naar S-1. Bij vrijwel iedereen trad na het switchen verbetering op van de klachten van hand-voetsyndroom.²

Om te beginnen de systemische inductie­therapie bij patiënten met (lever)metastasen die initieel niet lokaal behandelbaar zijn, maar na systemische behandeling in potentie wel. ‘De aanbeveling luidt nu dat de inductietherapie in ieder geval uit double­t­chemotherapie plus doelgerichte therapie moet bestaan. Ten aanzien van doelgerichte therapie is er bij patiënten met KRAS-, NRAS- en BRAF-V600E- wildtype en linkszijdige primaire tumoren geen voorkeur voor de toevoeging van bevacizumab of anti-EGFR therapie aan chemotherapie, bij de overige patiënten heeft toevoeging van bevacizumab de voorkeur. Deze aanbeveling is niet nieuw maar enkele recente studies en meta-analyses hebben de aanbeveling versterkt.^1-3 Overigens zal de nog lopende, prospec­tieve CAIRO 5-studie meer inzicht moeten gaan geven welk regime het beste resultaat geeft. De uitkomsten daarvan laten nog een paar jaar op zich wachten.’⁴

Moleculaire eigenschappen

En dan de herzieningen ten aanzien van de syste­mische therapie bij patiënten met niet-lokaal behandelbare metastasen. ‘Voor deze patiënten zijn er de afgelopen jaren enkele nieuwe behandelopties bij gekomen die inspelen op specifieke genetische of moleculaire eigenschappen van de gemetastaseerde tumor.’ Om met de meest recente toevoeging te beginnen: immuuntherapie is nu geregistreerd als behandeling voor patiënten met een micro­satelliet­instabiele (MSI-H) tumor. Pembrolizumab is door de EMA goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met een MSI-H tumor en de com­binatie van nivolumab en ipilimu­mab als tweedelijns behande­ling. Dit is gebeurd op basis van de uit­komsten van respectieve­lijk de KEYNOTE-177-studie en de CheckMate-142-studie.^5,6 De behandeling met pembrolizumab leidde in KEYNOTE-177 tot een verdubbeling van de progressievrije overleving.In Nederland heeft de commissie BOM vorig jaar een positief advies gegeven over pembrolizumab als eerstelijns­behandeling.⁷

Herziening van oncologische richtlijnen is een tijdrovend proces en de adviezen lopen dan ook regelmatig achter bij de actuele stand van de wetenschap en de klinische praktijk. Daarom besloot de multidisciplinaire werkgroep van de richtlijn Colorectaal carcinoom die in 2017 is geïnstal­leerd, dat het tijd was om het roer om te gooien en de regu­liere aanpak grotendeels te verlaten. Door her­indeling van modules en uitgangsvragen en het creëren van de mogelijkheid om op korte termijn een modulaire update te maken, moesten nieuwe inzichten sneller in de richt­lijn verwerkt kunnen worden. Daarnaast zouden de onderwerpen van de richtlijn vaker gestuurd worden door knelpunten uit de dagelijkse praktijk en minder afhankelijk zijn van positieve resultaten van gerandomi­seerde studies. De publicatie van de eerste groep modules van de nieuwe richtlijn was in 2019 een feit.¹ Andere modules volgden in 2020 en een derde serie in december 2021. De volgorde van de herziening werd bepaald door de urgentie in de klinische praktijk of de publicatie van praktijkveranderende resultaten.

Inhoudelijke aandachtspunten

De nieuwe richtlijn bevat tien hoofdstukken, waarbij elk hoofdstuk uit verschillende modules bestaat. Deze tien hoofdstukken beslaan het volledige zorgtraject van patiënten met colorectaal carcinoom: van diagnostiek via het gesprek op de poli en behandeling tot de nazorg. Tanis beschrijft enkele bijzonderheden over de globale inhoud. ‘In de huidige richtlijn hebben we ons ook gericht op de geïndividua­liseerde behandeling en gezamenlijke besluitvorming. Een aantal aanbevelingen heeft dan ook een op maat gemaakt karakter, waarbij verschillende opties worden gegeven en de behandelaar samen met de patiënt bepaalt welke optie het beste past bij die patiënt. Deze benadering maakt het opstellen van een richtlijn wel complexer. Maar ondanks dat het soms een worsteling was, denk ik dat het goed gelukt is om adviezen te geven op het gebied van geïndividuali­seerde zorg.’ Verder besteedt de nieuwe richtlijn meer aandacht aan de oudere patiënt, vervolgt Tanis. ‘Dit vinden wij een belangrijk onderwerp dat ook door patiëntenorganisa­ties en andere gremia werd bestem­peld als aandachts­punt, mede doordat ouderen en kwetsbaren vaak worden uitgesloten van klinische studies. Wetenschappelijk bewijs is hier regelmatig niet beschik­baar of van een lagere kwaliteit. In dat geval geven we soms advies op basis van de kennis en ervaring uit de dagelijkse praktijk.’

De eerste stappen voor de herziening van de Dikkedarmkanker keuzehulp zijn begin 2021 gezet in samenwerking met de Maag Lever Darm Stichting en ZorgKeuzeLab, legt Van Nassau uit. Er is een landelijke werkgroep samen­gesteld die bestaat uit acht internist-oncologen, twee verpleegkundig specialisten en een patiënt­vertegen­woordiger vanuit Stichting Darmkanker. Het doel van de Dikkedarmkanker keuzehulp is zowel de patiënt als de arts te ondersteunen bij Samen Beslissen. Van Nassau: ‘Van samen beslissen is aangetoond dat het leidt tot meer patiënttevreden­heid en therapie­trouw en beter geïnformeerde patiënten. Patiënten hebben minder vaak twijfels over, of spijt van de gemaakte behandelkeuzes. Uit onderzoek van Patiëntenfederatie Nederland blijkt dat meer dan 90 procent van de patiënten een voorkeur heeft voor samen beslissen. Nederland is wereldwijd een van de koplopers op dit gebied, maar het kan nog beter. Uit een studie van onderzoeks­instituut Kantar Public, waarbij 260 medisch specialisten zijn ondervraagd, blijkt dat één op de vier medisch specialisten nog serieuze stappen kan zetten in het gedrag ten aanzien van samen beslissen. Er zit een verschil tussen wat artsen denken dat ze doen en wat patiënten ervaren in de praktijk.’ ^1-2  

Drie stappen

Van Nassau legt aan de hand van het model van Stiggelbout uit hoe de Dikkedarmkanker keuzehulp het proces van samen beslissen onder­steunt. ³ ‘Allereerst is het belangrijk om de patiënt ervan bewust te maken dat hij of zij een keuze heeft en dat zijn of haar input van belang is om de juiste behandeling te kunnen kiezen. Hiervoor is een informatieblad gemaakt dat de internist-oncoloog in de spreekkamer kan introduceren. De arts bespreekt met de patiënt welke behandelopties voor hem of haar mogelijk zijn op basis van informatie over de patiënt en de tumor. Bij elke behandelmogelijkheid legt de arts de voor- en nadelen uit waarbij ook de voorkeuren van de patiënt aan bod komen. Vervolgens krijgt de patiënt een time-out om thuis deze informatie met behulp van de online keuzehulp nog eens te overdenken – eventueel met naasten of de huisarts. In de keuzehulp kunnen individuele behandelopties gemakkelijk worden vergeleken en worden relevante vragen gesteld die de patiënt helpen om een persoonlijke afweging te maken in de behandelkeuze. De antwoorden van de patiënt en een eventuele behandelvoorkeur worden samengevat. In het volgende gesprek wordt die samenvatting met de internist-oncoloog besproken, waarna patiënt en arts samen de meest geschikte behandeling kiezen.’ Of geen behandeling kiezen, want dat kan volgens Van Nassau ook de uitkomst van een weloverwogen keuze zijn. ‘De afwegingen van de patiënt zijn essentieel’, benadrukt ze. ‘De kern van samen beslissen is de kennis en kunde van de dokter samenbrengen met de wensen en voorkeuren van de patiënt.’

Bol besprak de behandeloptie FOLFOXIRI-B met een jonge patiënte met gemetastaseerd colon­carcinoom, die voor een second opinion kwam. Over deze behandelmogelijkheid was zij eerder niet op de hoogte gesteld. ‘Hoe komt dat?’, vroeg ze. Daar had Bol geen antwoord op, het betrof immers een effectieve behandeling, getuige de publi­caties in gerenom­meerde wetenschappelijke tijd­schriften, een positief advies van de commissie BOM en aanbeveling in de richtlijn Colorectaal carcinoom.

Met collega’s wijdde Bol er een studie aan, waarbij gestreefd werd zo snel mogelijk resultaten te behalen en te publiceren. De reden? ‘Bij adoptie van innovaties is tijd een zeer belangrijke factor. Als je in 2021 over de smart­phone spreekt en daarbij data uit 2010 gebruikt, dan zegt iedereen: alles is nu anders. Dat geldt ook voor nieuwe behandelingen.’ De gewenste snelheid bereikten de onderzoekers door een studie volgens de flashmobmethode uit te voeren: een onderzoek waarbij een grote groep mensen in een zeer korte tijd data verzamelt. ‘Nadeel van eerdere flashmobstudies is dat het alsnog veel tijd heeft gekost om de verkregen data vervolgens te analyseren en te publiceren’, zegt de internist-oncoloog. Daarom trokken de onderzoekers het flashmobprincipe door naar de analyse- én publicatiefase. ‘Het kostte minutieuze voorbereiding om alle onderzoekers en deelnemers uit 52 ziekenhuizen paraat te hebben, maar uiteindelijk zijn de data in vijf dagen verzameld en vervolgens in vijf dagen geanalyseerd en opgeschreven. Het geeft aan hoe gedreven zorg­verleners in de oncologie zijn, om ondanks een overvolle agenda te participeren in een landelijk onderzoek met een mogelijk directe impact op de zorg voor patiënten. En dat de 101 internist-oncologen die bereid waren om geïnterviewd te worden, net zo leergierig zijn als wij.’ Het publicatieproces duurde langer, maar een half jaar na dataverzameling was publicatie van het artikel een feit.¹

Op de hoogte

'In het verleden werden meestal alleen relatief jonge patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) op microsatellietinstabiliteit (MSI) getest, om te kijken of zij het Lynchsyndroom hadden’, vertelt Koen Zwart, onderzoeker op de afdeling Medische oncologie van het UMC Utrecht. ‘Nu de MSI-status ook consequenties heeft voor de behandeling, zouden alle patiënten met mCRC getest moeten worden.’

In 2021 heeft de commissie BOM positief geadviseerd over de eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij MSI-H mCRC op grond van de resultaten van de fase III-studie KEYNOTE-177. In deze studie is bij deze patiënten­groep behandeling met pembrolizumab vergeleken met systeemtherapie bestaande uit chemo­therapie in combinatie met doelgerichte therapie. De mediane progressievrije overleving was 16,5 maanden met immuuntherapie versus 8,2 maanden met systeem­­therapie.^{1 ‘}Dat zijn indrukwekkende resul­taten’, aldus Zwart. ‘Niet alle patiënten responderen, maar als ze responderen, dan duurt de respons ook heel erg lang. Daarbij waren er belangrijke verschillen in het bijwerkingenprofiel. Patiënten die behandeld werden met pembrolizumab hadden een betere kwali­teit van leven in vergelijking met patiënten die met systeemtherapie werden behandeld. Iedere patiënt met gemetastaseerd MSI-H mCRC die in aanmerking komt, zou daarom deze immuun­therapie moeten krijgen.’

‘Met de komst van immuun­therapie voor MSI-H mCRC is de prognose enorm verbeterd’