In de setting van gemetastaseerd NSCLC heeft de introductie van antilichamen tegen PD-1, PD-L1 en CTLA-4 voor een deel van de patiënten geleid tot een voorheen ongekende verlenging van de overleving. Inmiddels krijgt een groot deel van de patiënten zonder behandelbare mutaties immuuntherapie.

Deels is in de eerste lijn de keuze tussen de verschillende opties eenvoudig. Bij patiënten met een PD-L1-expressie van 50 procent of meer en een histologie van (niet-)plaveiselcelcarcinoom, kan worden gekozen voor immuuntherapie als monotherapie (pembrolizumab, atezolizumab of in de nabije toekomst met cemiplimab). Bij een PD-L1-expressie lager dan 50 procent is chemo-immuuntherapie een optie (pembrolizumab plus vier kuren chemotherapie of atezolizumab plus vier kuren chemotherapie met of zonder bevacizumab) en sinds kort ook duale immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab en twee kuren chemotherapie. Beide opties zijn ook mogelijk bij een PD-L1-expressie van meer dan 50%. Bij plaveiselcelcarcinoom en een PD-L1-expressie lager dan 50 procent zijn pembrolizumab plus vier kuren chemotherapie of duale immuuntherapie plus twee kuren chemotherapie de opties voor chemo-immuuntherapie.

‘Ik weet geen subgroep waarbij je zegt dat één specifiek schema bij uitstek geschikt is’

Voor stadium 3 en 4 NSCLC wordt langdurige recidiefvrije overleving behaald met immuuntherapie. ‘Wellicht kan een deel van de patiënten er zelfs mee genezen’, vertelt Bahce. Als voorbeeld van de winst met immuuntherapie noemt hij de KEYNOTE-024-studie.¹ Deze studie vergeleek behandeling met pembrolizumab versus chemotherapie bij NSCLC-patiënten met een PD-L1-waarde van meer dan 50 procent. ‘We zien 5-jaarsoverlevingen van meer dan 30 procent, terwijl dat historisch gezien minder dan 10 procent zou zijn. In deze subgroep patiënten is er dus grote winst. Van stadium 4 NSCLC-patiënten heeft ongeveer een derde meer dan 50 procent PD-L1. Het gaat dus om veel patiënten. Als bij hen de immuuntherapie aanslaat, hebben zij grote kans om langdurig te overleven.’

Uitkomsten gaan veel betekenen

Het gunstige effect wordt nu ook onderzocht in stadia 1 en 2 en resectabel stadium 3. Daarvoor zijn verschillende studies gaande met perioperatieve immuuntherapie. Voorbeelden zijn de CheckMate 816 met neoadjuvant nivolumab plus chemotherapie, IMpower-010 met adjuvant atezolizumab na adjuvante chemotherapie, en KEYNOTE-091 met adjuvant pembrolizumab na adjuvante chemotherapie.^2-4 De twee laatstgenoemde zijn het verst gevorderd. ‘De uitkomsten zullen veel betekenen voor de behandeling van stadia 1 en 2 en vooral voor resectabel stadium 3’, voorziet Bahce.

CHRYSALIS-1 is een fase I/Ib-studie met expansiecohorten.¹ Primaire eindpunten in de studie waren dosislimiterende toxiciteit en de algehele responskans (ORR). De leeftijd van de studiepopulatie (n=81) varieerde van 42 tot 84 jaar en de deelnemers hadden één tot zeven eerdere behandellijnen gehad. De ORR was 40 procent, inclusief drie complete responses, met een mediane responsduur van 11,1 maanden. De mediane progressievrije overleving was 8,3 maanden. De veiligheid is geanalyseerd bij 114 patiënten. Huiduitslag werd gezien bij 86 procent, infusiegerelateerde reacties bij 66 procent en paronychia bij 45 procent. Graad 3-4 bijwerkingen (huiduitslag, hypokaliëmie, diarree, neutropenie) deden zich voor bij circa 5 procent van de deelnemers.

Combineren

Amivantamab geeft een duidelijke respons, concludeert Smit uit de CHRYSALIS-studie. Doordat het aangrijpt op de buitenkant van de kankercellen, ontloopt het middel resistentiemechanismen die werken vanuit de binnenkant van de cellen. ‘Het is een middel dat na chemotherapie in de tweede lijn wordt ingezet en leidt tot relevante verbetering van de progressievrije overleving. Maar het heeft wel bijwerkingen. Ik weet nog niet hoe amivantamab intracranieel werkt. Dat is wel relevant, want patiënten met een EGFR-mutatie hebben nogal eens hersenmetastasen, met een belangrijk percentage mortaliteit. Dus we zijn er nog niet met dit middel. Ik denk dat verder gekeken moet worden naar de mogelijkheden van amivantamab. Bijvoorbeeld in combinatie met andere middelen, zoals momenteel al gebeurt.’

Genetische afwijkingen in EGFR komen voor bij ongeveer 10-15 procent van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinomen (NSCLC). Hierbij zijn de meest voorkomende afwijkingen een deletie van exon 19 (Ex19del) en de L858R-mutatie in exon 21, maar ook andere afwijkingen komen voor, zoals deleties in exon 18 en inserties in exon 20 (Ex20ins).

Voor de eerstelijnsbehandeling van EGFR-gemuteerd, gevorderd NSCLC kwamen er de afgelopen jaren diverse EGFR-specifieke tyrosinekinaseremmers beschikbaar, waaronder gefitinib, erlotinib, afatinib en osimertinib. ‘Momenteel wordt van deze middelen osimertinib veruit het vaakst voorgeschreven bij longcarcinomen met Ex19del of L858R. Bij de minder vaak voorkomende mutaties werken deze middelen vaak niet en zijn andere EGFR-remmers juist wel effectief, zoals amivantamab bij patiënten met gevorderd NSCLC met een EGFR-Ex20ins. Ook de uitkomst van bijvoorbeeld poziotinib en mobocertinib wordt in klinische studies onderzocht bij patiënten met Ex20ins’, aldus Cornelissen.

Resistentiemechanismen

Krijgt iedere longkankerpatiënt een optimale behandeling?

‘Een patiënt die een diagnose longkanker krijgt, leeft vaak met het idee dat er snel iets moet gebeuren. Het is van belang de patiënt te laten weten dat het wachten op een uitslag van weefselonderzoek belangrijk is en dat daar meestal voldoende tijd voor is. De patiënt moet verteld worden dat preciezer kijken naar de kenmerken van de tumor van belang is om de juiste behandeling te kunnen bepalen. De patiënt weet vaak niet dat de arts met één-nul achterstaat als er al gestart is met chemotherapie en er uit de uitslag van het weefselonderzoek een ander behandeladvies komt. Direct starten met chemotherapie betekent soms dat de patiënt niet de andere, beter passende, behandeling krijgt, of kampt met ergere bijwerkingen dan wanneer er direct met de passende behandeling wordt gestart. Dit is belangrijke informatie voor een patiënt. Een optimale behandeling begint dus met goed weefselonderzoek én informatie hierover.

Samen met experts van het UMCG heeft Longkanker Nederland een boekje voor patiënten gemaakt dat uitleg geeft over de uitslag van het weefselonderzoek. In dit boekje wordt niet alleen besproken waarom weefselonderzoek belangrijk is bij de diagnose, maar ook dat het opnieuw doen van dit onderzoek noodzakelijk is op het moment dat er progressie optreedt. Bijvoorbeeld wanneer een behandeling niet meer goed werkt door een verandering in de tumor. Soms krijgt deze patiënt dan te horen dat er niets meer mogelijk is in het ziekenhuis waar de behandeling plaatsvindt, terwijl er in een ander ziekenhuis een studie is waaraan deze patiënt zou kunnen deelnemen. Longkanker Nederland vraagt artsen om vooral in gesprek te gaan met de patiënt: zou hij of zij willen meedoen aan een studie? En niet voor een patiënt invullen dat deze niet wil of kan reizen naar een ander ziekenhuis.’

Bij patiënten met een onbehandelde kleincellig longcarcinoom (SCLC) in een gevorderd stadium (extensive stage, ES) had tiragolumab geen extra toegevoegde waarde boven alleen atezolizumab met chemotherapie. Dit bleek uit de primaire resultaten van de fase III-studie SKYSCRAPER-02.¹ Hierin werden 490 deelnemers gerandomiseerd naar tiragolumab of placebo als aanvulling op de combinatie van atezolimumab en platinum doubletchemotherapie. Na een follow-up van gemiddeld 13,9 maanden was er geen verschil in progressievrije overleving (PFS) of totale overleving (OS), ook niet in de primaire analysegroep van patiënten zonder hersenmetastasen. Bij hen was de mediane PFS 5,4 en 5,6 maanden in respectievelijk de experimentele en de controlegroep (HR: 1,11; P = 0,35). Eveneens in de primaire-analysegroep was de mediane OS 13,6 maanden voor zowel de experimentele als de controlebehandeling (HR: 1,04; P=0,80). De combinatie met tiragolumab werd goed verdragen; er waren geen nieuwe veiligheidssignalen.

‘Anders dan in heel veel andere landen is in Nederland platinum-doubletchemotherapie nog steeds de standaardbehandeling van ES-SCLC’, aldus Hendriks. ‘Dat komt omdat de toevoeging van atezolizumab of durvalumab volgens de PASKWIL-criteria onvoldoende kosteneffectief is. We weten dat we de behandeling kunnen verbeteren, en ook dat maar een klein deel van deze patiënten baat heeft bij immuuntherapie – alleen is nog onbekend welk deel dat precies is. Tiragolumab had geen enkel effect op de overleving. Dus we moeten blijven zoeken naar andere manieren om de overleving bij deze patiënten te verbeteren.’

Me-too PD1-remmer