‘De gedachte is dat de moleculaire eigenschappen van de tumorcellen hieraan ten grondslag liggen. Er wordt veel preklinisch onderzoek gedaan naar de intracellulaire eigenschappen van de tumorcellen’^1,2, vertelt neuroloog dr. Dieta Brandsma. Het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) waar zij werkt, is één van de expertisecentra in Nederland voor patiënten met NSCLC met een specifieke moleculaire verandering. De expertisecentra hebben onderling afgesproken dat er bij patiënten met NSCLC met drivermutaties een MRI van de hersenen wordt gemaakt voorafgaand aan de moleculaire behandeling, of binnen twee weken na de start ervan. Het advies is om elk half jaar een evaluatie-MRI van de hersenen te maken. Brandsma: ‘Deze patiënten worden weliswaar met een doelgerichte therapie behandeld, maar hebben soms ook bestraling van de hersenmetastasen nodig.’

Het betreft een minderheid, want bij 70 tot 80 procent van de patiënten met NSCLC worden deze specifieke drivermutaties niet gevonden. Brandsma: ‘In overeenstemming met de richtlijn wordt er bij de groep zonder specifieke mutaties alleen in stadium III gescreend op hersenmetastasen wanneer de behandelaar de patiënt een intensieve chemoradiatie wil laten ondergaan. Als er op een MRI toch hersenmetastasen te zien zijn, is er sprake van stadium IV longkanker. Dan wordt afgezien van intensieve chemoradiatie en gekozen voor een andere behandeling.’

Behandelconsequentie

Voor zijn promotieonderzoek over SRT bij hersenmetastasen¹ startte Zindler in 2017 een trial naar SRT versus totale schedelbestraling bij patiënten met meer dan drie hersenmetastasen. ‘Bij maximaal drie metastasen in de hersenen was SRT de standaard’, vertelt hij. ‘Bij grote metastasen bestond af en toe een operatie-indicatie. Onderzoek wees uit dat bij vier of meer metastasen de resultaten van SRT vergelijkbaar waren met SRT bij maximaal drie metastasen. De richtlijn ging toen nog uit van SRT tot en met drie hersenmetastasen en van totale schedelbestraling bij vier of meer. We kunnen mensen met hersenmetastasen niet genezen, de winst van SRT zit in het sparen van het gezonde hersenweefsel. Tijdens SRT wordt de hersenmetastase bestraald met een hogere dosis dan bij totale schedelbestraling. We wilden onderzoeken of SRT daarom een betere kwaliteit van leven en misschien overleving geeft dan totale schedelbestraling. Maar juist in die tijd namen targeted therapy en immuuntherapie een vlucht als behandelingsoptie voor hersenmetastasen. Met meer behandelopties wilden longartsen en oncologen steeds vaker SRT dan totale schedelbestraling, ook bij patiënten met meer dan drie hersenmetastasen. Ook vanuit de patiënten kwam de roep hierom, vanwege het besef dat totale schedelbestraling beperkt effectief is en tot ernstige bijwerkingen leidt. Al snel begonnen steeds meer centra SRT toe te passen bij patiënten met meer dan drie hersenmetastasen en liep de inclusie in de trial moeizaam.’

Alternatief

In deze ontwikkeling speelde ook de Britse Quartz-studie² een rol. Deze toonde aan dat toepassing van dexamethason hetzelfde resultaat gaf als totale schedelbestraling met dezelfde kwaliteit van leven bij patiënten met longkanker, toegepast in situaties waarbij de arts of patiënt twijfelde of totale schedelbestraling zinvol was. Zindler: ‘Dit is een patiëntencategorie met een beperkte prognose. Desalniettemin was het opvallend dat totale schedelbestraling bij deze patiënten geen voordeel bood. Mede door deze trial viel de basis weg voor totale schedelbestraling als standaardbehandeling voor patiënten met vier of meer hersenmetastasen.’

Patiënten met stadium III NSCLC hebben circa 30 procent kans om in de loop van hun ziekte hersenmetastasen te krijgen. Zodra dat gebeurt, is de prognose heel slecht en overlijdt de patiënt binnen afzienbare tijd. ‘Bij hersenmetastasen is er dus een palliatieve situatie’, zegt De Ruysscher. ‘Bovendien is het hebben van hersenmetastasen gelinkt aan een zeer slechte kwaliteit van leven. Deze patiënten hebben niet alleen last van hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid en braken, maar krijgen vaak ook last van een persoonlijkheidsstoornis en achteruitgang van het geheugen. Dat is niet alleen belastend voor de patiënt, maar ook voor de naasten. Die herkennen de patiënt niet meer als de persoon zoals zij die vroeger kenden.’

Gecompenseerd

De impact van hersenmetastasen is dus groot. Daarom vindt onderzoek plaats naar preventie van hersenmetastasen. In de NVALT 11-studie ondergingen patiënten een preventieve hersenbestraling na behandeling met chemo-radiotherapie. Met een follow-up van 72 maanden verminderde daardoor de incidentie van hersenmetastasen van 27 naar 7 procent.¹ Ook duurde het langer voordat symptomatische hersenmetastasen optraden. ‘Wij hebben, als enigen in de wereld, tevens prospectief gekeken naar het cognitief functioneren en de kwaliteit van leven van de patiënten in de controlegroep’, vertelt De Ruysscher. ‘Dat is van belang omdat, naast het ouder worden, het krijgen van kanker en de behandeling daarvan van invloed is op ons functioneren. De preventieve hersenbestraling had weliswaar een effect op achteruitgang van het geheugen, maar we zagen geen invloed op de levenskwaliteit vergeleken met de controlegroep. Kennelijk worden de bijwerkingen van de profylactische hersenbestraling gecompenseerd door de afname van bijwerkingen door de hersenmetastasen.’

Dieleman behandelt al jaren patiënten met hersenmetastasen met stereotactische bestraling. Volgens de richtlijn Hersenmetastasen uit 2020 kan stereotaxie worden toegepast bij patiënten met minder dan tien hersenmetastasen met een totaal volume dat kleiner is dan 30 cm³ of met een individueel volume aan hersenmetastasen dat kleiner is dan 20 cm³. Bij patiënten die stereotactisch worden bestraald, wordt in de follow-up elke vier maanden een MRI van de hersenen gemaakt. Dieleman: ‘Een paar jaar geleden zag ik bij enkele patiënten dat de plekken die ik stereotactisch bestraald had, groter werden door necrose in het bestraalde gebied en oedeem eromheen. Het kan dan gaan om tumorprogressie of om radiatienecrose. Met een MRI-perfusiescan kunnen we meestal onderscheid maken tussen radiatienecrose, kwaadaardige tumorgroei of een mengbeeld van beide.’ Radiatienecrose veroorzaakt meestal geen symptomen. Eén op de tien patiënten krijgt symptomatische cerebrale radiatienecrose. Dieleman vertelt dat verschillende factoren het risico op het krijgen van cerebrale radiatienecrose bepalen. ‘Zo weten we dat het risico hoger is na een hoge bestralingsdosis, bij een hoge dosis per fractie bij een grote tumor en bij een groot bestralingsvolume. Dat is ook zo na herbestraling en bij bestraling in combinatie met chemotherapie of radiosensitizers.’

Symptomatische cerebrale radiatienecrose begint vaak met epilepsie, focaal neurologische uitval of intracraniële drukverhoging. De verhoogde hersendruk veroorzaakt hoofdpijn, misselijkheid, braken, duizeligheid en sufheid. ‘Bij klachten van hersenoedeem geven we dexamethason. Dat heeft geen effect op de necrose zelf en de bijbehorende neurologische klachten. Het lukt vaak niet om de dexamethason te verlagen bij patiënten met symptomatische radiatienecrose. Daar zoek ik een oplossing voor.’ Samen met medisch specialisten uit een consortium van ziekenhuizen doet Dieleman onderzoek naar de effectiviteit van het middel bevacizumab op radiatienecrose; ze werken nu opnieuw aan een gezamenlijke aanvraag bij het KWF.

Registratietraject

In de hersenen zijn twee geneesmiddelpompen actief: P-glycoproteïne oftewel P-gp, en breast cancer resistance protein (BCRP). Deze transporteren geneesmiddel uit de hersenen. Veerman: ‘Het is aannemelijk dat er een verband is tussen de concentratie van een middel in de hersenen en de werking ervan en dat bij een minder goed functionerende pomp meer medicijn in de hersenen komt. In onze studie onderzoeken we daarom of variaties in de genen voor de geneesmiddelenpompen gerelateerd zijn aan betere of slechtere overleving van de patiënt of progressie van ziekte in de hersenen.’

Veerman heeft alle data verzameld van bijna zeshonderd longkankerpatiënten die met osimertinib zijn behandeld als eerste- of tweedelijns behandeling. ‘Dat zijn klinische data, vanaf de start van de behandeling tot aan progressie van de ziekte of metastasering in de hersenen. De variaties in de geneesmiddelenpompen correleren we daarna aan de behandeluitkomst bij patiënten.’

Grote databank

Het heeft even geduurd, maar eindelijk is er nu ook voor een deel van de patiënten met een vroegstadium gereseceerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) een nieuwe behandeloptie. De Jong (Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede), sinds kort namens de NVALT lid van de NVMO-commissie BOM: ‘Voor patiënten met stadium I-II en enkele patiënten met IIIA bestaat de behandeling al heel lang uit operatieve verwijdering van de tumor of soms radiotherapie, met curatieve intentie. Aanvullend is er al ruim vijftien jaar bij patiënten met stadium II, IIIA en bij sommige patiënten met stadium IB ook adjuvante, cisplatinumbevattende chemotherapie geïndiceerd. Tenminste, indien de patiënt deze adjuvante chemotherapie kan en wil ondergaan.’ Dat er voor deze populatie, anders dan voor patiënten met stadium IV NSCLC, al zo lang geen nieuwe behandeloptie is bijgekomen, heeft een aantal redenen, denkt De Jong.

‘Om te beginnen zijn de overlevingscijfers voor patiënten met vroegstadium NSCLC gunstiger dan die voor patiënten met stadium IV. Dat maakt dat er meer behoefte is aan het ontwikkelen van nieuwe behandelopties voor stadium IV dan voor stadium I of II. Daarnaast vertonen nieuwe behandelopties in de kliniek vaak een vaste evolutie: van een eerste toepassing bij vergevorderde ziektestadia naar minder vergevorderde stadia en van toepassing als tweedelijns optie naar eerstelijns, adjuvant en eventueel neoadjuvante optie. In de ADAURA-studie is osimertinib nu met succes ingezet als adjuvante behandeling in vroegstadium NSCLC. Als osimertinib straks ook algehele overlevingwinst laat zien, neemt voor deze patiëntenpopulatie de kans op curatie echt belangrijk toe.’

Nog winst te behalen

In de dubbelblinde fase-III ADAURA-studie zijn 682 patiënten met volledig gereseceerde EGFR-positieve (exon 19-deletie of exon 21 L858R) NSCLC gerandomiseerd voor toepassing van osimertinib (80 mg eenmaal daags) versus placebo, gedurende drie jaar. Het primaire eindpunt van de studie was ziektevrije overleving bij patiënten met stadium II tot IIIA ziekte. De secundaire eindpunten waren ziektevrije overleving in de totale populatie van patiënten met stadium IB tot IIIA ziekte, totale overleving, veiligheid en kwaliteit van leven. ‘De resultaten zijn beslist heel mooi’, zegt Hendriks. ‘De ziektevrije overleving was significant beter in de osimertinib-groep dan in de placebogroep. Bovendien ontwikkelden slechts 6 mensen in de osimertinib-groep hersenmetastasen, tegen 39 in de placebogroep.’

Drie andere studies

Hendriks ziet een duidelijk verschil met drie recente andere studies voor dezelfde patiëntenpopulatie, namelijk de ADJUVANT-², IMPACT-³ en EVIDENCE⁴-studies. De eerste twee waren gerandomiseerde studies voor gefitinib gedurende twee jaar versus chemotherapie, de derde studie voor twee jaar icotinib (uitsluitend goedgekeurd in China) versus chemotherapie. In een recente publicatie⁵ waarvan Hendriks eerste auteur is, worden deze studies in perspectief geplaatst. ‘Alle drie hadden ziektevrije overleving als eindpunt’, vertelt ze. ‘Met uitzondering van IMPACT laten ze daarin aanvankelijk duidelijk effect zien, maar na verloop van tijd komen de lijnen toch weer bij elkaar. Bij de ADAURA-studie lijkt de curve positiever, maar hierbij moeten we wel aantekenen dat we tot nu toe pas cijfers hebben over de periode van twee jaar. We weten dus nog niet wat er gebeurt als de patiënt na drie jaar met de behandeling stopt.’

Osimertinib is een derde generatie TKI tegen de groeifactor EGFR. Het kwam in 2017 beschikbaar, in eerste instantie voor uitbehandelde patiënten met gemetastaseerde ziekte. Vanwege het succes daarvan wordt osimertinib nu eerder in het behandeltraject ingezet. ‘Patiënten met vroegstadium longkanker willen we in principe een curatieve behandeling aanbieden’, vertelt Van den Heuvel. ‘Nieuwe middelen kunnen wellicht de overlevingskans verbeteren. Bij stadium I overlijdt nog steeds 40 procent van de patiënten binnen vijf jaar aan de ziekte. In stadium II is dat al 57 procent en bij stadium IIIA 75 procent. Er is dus veel overlevingswinst te behalen. In die context heeft osimertinib nu een plek gekregen, gebaseerd op de ADAURA-studie.’¹

Afspraken zijn nodig

Optimale behandeling begint met goede diagnostiek. Bij meer dan 80 procent van de patiënten met stadium IV ziekte wordt inmiddels een EGFR-analyse gedaan, weet Van den Heuvel. ‘In vergelijking met het buitenland zijn we daar behoorlijk goed in. Maar voor vroegstadium longkanker is moleculaire analyse nog geen standaardzorg. Met de komst van innovatieve behandelmogelijkheden moeten we meer testen gaan doen dan vorig jaar; het vraagt goede organisatie om dat voor elkaar te krijgen. Betrokken beroepsgroepen moeten weten dat deze behandeling eraan komt. En er zijn afspraken nodig met pathologen om deze testen beschikbaar te krijgen voor vrijwel alle patiënten die geopereerd zijn. Dat vergt inspanning. Daarnaast zal er een update van de NSCLC-richtlijn komen, waarin nieuwe behandelopties zullen worden opgenomen.

Het aantal genmutaties en -fusies dat een aangrijpingspunt vormt voor doelgerichte behandeling bij NSCLC is de afgelopen jaren flink toegenomen. Tegen een groeiend aantal van deze aangrijpingspunten is inmiddels ook een doelgericht medicijn ontwikkeld. Om na te gaan of een patiënt in aanmerking komt voor een behandeling met een doelgericht medicijn – en zo ja, voor welke doelgericht medicijn – is moleculaire diagnostiek nodig.

‘Tot nu toe beperkt de toepassing van de doelgerichte medicijnen zich tot patiënten met stadium IV NSCLC’, schetst Von der Thüsen het speelveld. ‘En soms vindt ook moleculaire tumordiagnostiek plaats bij patiënten met irresectabel stadium III NSCLC, indien de patiënt na chemoradiatie in aanmerking komt voor immuuntherapie.’ In die situatie gaat nu verandering komen. Immers, recent heeft de EMA op grond van de uitkomsten van de ADAURA-studie goedkeuring verleend aan adjuvante behandeling met osimertinib bij patiënten met compleet gereseceerd stadium IB-IIIA EGFR-gemuteerd NSCLC. Op papier zou hiermee in Nederland het aantal patiënten dat moet worden getest om na te gaan of zij in aanmerking komen voor een behandeling met osimertinib, toenemen met zo’n 1200 tot 1300 per jaar. Wat betekent dit voor de (organisatie van de) moleculaire diagnostiek?

In één keer alles testen