Beter vergoedingssysteem voor moleculaire diagnostiek in zicht
Met een voorlopig positief advies voor osimertinib als adjuvante therapie bij patiënten met een gereseceerd EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom, wordt de indicatie voor moleculaire diagnostiek bij longkanker uitgebreid. De verwachting is dat de moleculaire testen vanaf 2023 los gedeclareerd kunnen worden via een add-on.
Leestijd: 5 minuten
Twan van Venrooij
Beeld: CZ/Amanda Manuel
Vanaf 2020 is het mogelijk om de kosten voor moleculaire diagnostiek te declareren via vijf nieuwe zorgactiviteitscodes. Deze codes worden nu alleen administratief toegepast, maar vanaf 2023 zullen deze worden gebruikt voor de vergoeding van moleculaire diagnostiek. Daarnaast, zo vertellen Sahar Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani en Anke Pisters-van Roy van de Commissie Beoordeling Add-on Geneesmiddelen (CieBAG) van Zorgverzekeraars Nederland, wordt overwogen om de meer complexe moleculaire diagnostiek waarvoor het advies van een moleculaire tumorboard nodig kan zijn in de toekomst te centraliseren.
‘We willen complexe moleculaire diagnostiek graag centraliseren zonder de patiënt door te sturen naar een ander centrum’
‘We weten dat ook in andere stadia mutaties aanwezig kunnen zijn’
Studies zoals ADAURA tonen het belang aan van moleculaire diagnostiek bij patiënten met vroegstadium NSCLC, stelt Lidia Barberio, directeur Longkanker Nederland. Dat vraagt om bewustwording bij zowel specialisten als patiënten. ‘In de praktijk is het gangbaar dat patiënten alleen in stadium IV worden getest op een mutatie.’
Leestijd: 4 minuten
Leendert Douma
Beeld: Bart Versteeg
Testen in stadium IV moet volgens de richtlijn, maar, zo stelt Barberio: ‘We weten dat ook in andere stadia mutaties aanwezig kunnen zijn. Er is nu voor het eerst in een fase III-studie bewezen dat een doelgerichte therapie in vroege stadia van ziekte significante meerwaarde heeft voor de patiënt. We weten alleen nog niets over de algehele overleving. Daarvoor is het onderzoek nog te immatuur. Toch zijn de resultaten heel interessant, ook voor patiënten die geen EGFR-mutatie hebben.’
Testen op andere mutaties
De directeur van Longkanker Nederland trekt het meteen breder: ‘Het geeft te denken: zou er niet ook in vroegstadium van ziekte op andere mutaties getest moeten worden? Het zou goed kunnen dat farmaceuten in de toekomst vaker gaan kijken naar de inzet van doelgerichte therapieën bij andere mutaties in vroegere stadia. Daar zouden we de richtlijnen op kunnen aanpassen.’ Hoe meer onderzoek gedaan wordt, hoe meer er ontdekt wordt over behandelbare mutaties, zo redeneert Barberio. ‘Je kunt je afvragen of je alleen moet testen op mutaties als er behandelmogelijkheden zijn, zoals nu bij EGFR het geval is. Het is een mutatie die vrij vaak voorkomt. Ander onderzoek wordt vaak bemoeilijkt door de kleine aantallen: de meeste mutaties zijn vrij zeldzaam. Pas bij grotere aantallen kun je gemakkelijk een behandeling introduceren.’ Juist dit toont het belang aan van zoeken naar mutaties in vroegstadium NSCLC, betoogt Barberio.
‘Mogelijk wordt een deel van de patiënten in de toekomst direct geopereerd’
Longchirurg dr. Koen Hartemink (AVL) denkt niet dat er direct veel zal veranderen in het chirurgisch landschap als de resultaten van de ADAURA-studie geïmplementeerd zijn. ‘De adjuvante behandeling zal waarschijnlijk wel aangepast gaan worden’, verwacht hij.
Leestijd: 1 minuut
Mariëtte Baks
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Hartemink verwacht dat naast adjuvante chemotherapie adjuvante osimertinib een rol gaat spelen in de behandeling van EGFR-gemuteerde tumoren. ‘Maar dit zal vermoedelijk weinig invloed hebben op de indicatiestelling voor een chirurgische behandeling. Wel moeten we ons realiseren dat in deze studie relatief veel – 35 procent – stadium IIIA-patiënten geïncludeerd zijn, dat wil zeggen met een postoperatief vastgesteld tumorstadium volgens TNM7. Deze patiënten werden geopereerd en kregen adjuvante osimertinib. In de Nederlandse setting wordt deze groep soms direct geopereerd, maar doorgaans krijgt deze groep patiënten, indien klinisch gestadieerd IIIA, concurrente chemoradiotherapie, al dan niet gevolgd door resectie of adjuvante immuuntherapie. Het is mogelijk dat een groter deel van hen in de toekomst direct geopereerd wordt, waarna adjuvant osimertinib gegeven wordt.’
Operabiliteit
Of een patiënt met NSCLC wel of niet geopereerd wordt, wordt bepaald door het tumorstadium en de operabiliteit: is de patiënt klinisch in staat een resectie te ondergaan? Hartemink: ‘Hierbij letten we onder meer op aanwezige comorbiditeit, de cardiopulmonale status en de resectabiliteit van de tumor. Kan een radicale resectie verricht worden door een anatomische resectie plus een hilaire en mediastinale lymfeklierdissectie? De resectabiliteit bepaalt de chirurg, de operabiliteit bepaalt de chirurg in samenspraak met de longarts en de anesthesioloog, met eventueel een consult van andere specialisten zoals bijvoorbeeld een cardioloog.’
Nederland traag met markttoegang oncologische geneesmiddelen
In Nederland duurt het relatief lang voordat nieuwe geregistreerde geneesmiddelen daadwerkelijk breed toegankelijk zijn voor patiënten. Dat blijkt uit het Vintura-rapport Every day counts. Waar zit die vertraging en hoe kan gezorgd worden dat meer patiënten profiteren van nieuwe medicijnen?
Leestijd: 3 minuten
Raymon Heemskerk
Als de European Medicines Agency (EMA) een medicijn goedkeurt, kan het in principe worden voorgeschreven aan patiënten binnen de Europese Unie. Maar ieder land volgt een eigen route waarin bijvoorbeeld de vergoeding van het medicijn eerst moet worden geregeld. Het Vintura-rapport Every day counts laat zien dat er tót maar ook ná vergoeding grote verschillen zijn in implementatie tussen Europese landen. Het duurt in ons land in vergelijking met andere landen erg lang voordat nieuwe oncologische geneesmiddelen daadwerkelijk terechtkomen bij de patiënten die er profijt van kunnen hebben.1
Ook uit het SONABRE-register, waarin veertien ziekenhuizen in Limburg en Brabant patiënten met borstkanker registeren, blijkt die vertraging. Zo is dit jaar gebleken dat pertuzumab, dat de voorkeur heeft als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met hormoonreceptor-positief, HER2- positief mammacarcinoom, recent nog maar aan 40 procent van deze groep werd voorgeschreven.2
Voor patiënten met gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd colorectaal carcinoom (mCRC) is er een nieuwe behandeloptie beschikbaar gekomen bestaande uit de BRAF-remmer encorafenib en de EGFR-remmer cetuximab. ‘Patiënten kunnen er baat bij hebben’, zegt dr. Joeri Douma over zijn eerste ervaringen met deze combinatie.
Leestijd: 4 minuten
Marieke de Lorijn
Beeld: André Jagt
Internist-oncoloog Joeri Douma schetst hoe de nieuwe behandeloptie tot stand kwam: ‘Het was al langer bekend dat de BRAF-mutatie een belangrijke rol kan spelen bij gemetastaseerd melanoom en dat behandeling van gemetastaseerd BRAF-V600E gemuteerd melanoom met een remmer van de RAF/MEK/ERK-signaalroute effectief is. Logischerwijs is getracht deze zogenaamde BRAF-remmers ook in te zetten bij gemetastaseerd BRAF-gemuteerd CRC, met teleurstellende resultaten. Onderzoek van onder anderen mijn AVL/NKI-collega René Bernards heeft aangetoond dat de buitenkant van de cellen van het CRC in tegenstelling tot het melanoom vaak een EGFR-receptor bevatten, die ook geactiveerd wordt. In het laboratorium is vervolgens aangetoond dat gelijktijdige remming van de EGFR-receptor en de BRAF-mutatie het meest effectief is bij gemetastaseerd BRAF-gemuteerd CRC.’
Overlevingswinst
De vondst van deze potentiële behandelmogelijkheid van dubbele remming in het laboratorium, leidde uiteindelijk tot de grote fase III BEACON CRC-studie. Douma: ‘In deze studie zijn twee nieuwe experimentele behandelingen onderzocht, een zogenaamde doublet- en triplettherapie. Het doublet bestond uit een combinatie van de BRAF-remmer encorafenib met de EGFR-remmer cetuximab. Een toevoeging van de MEK-remmer binimetinib aan deze twee middelen maakte de triplettherapie. Beide therapieën werden vergeleken met de standaardbehandeling, een irinotecan bevattend chemotherapieschema met cetuximab daaraan toegevoegd. Wat we zagen was dat er een overlevingswinst van ongeveer drie maanden werd geboekt, met zowel de doublet- als de triplettherapie ten opzichte van de chemotherapie-arm.’
Veel ontwikkelingen in eerstelijnsbehandeling van multipel myeloom
De eerstelijnsbehandeling van multipel myeloom (MM) is de afgelopen jaren sterk veranderd. Er zijn veel doelgerichte middelen beschikbaar gekomen en momenteel zijner ontwikkelingen met immuuntherapie. ‘We komen steeds een stapje verder, met curatie als uiteindelijk doel’, aldus internist-hematoloog prof. dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC, Rotterdam).
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
beeld: Levien Willemse
MM is een kwaadaardige ziekte van het beenmerg, in het bijzonder de plasmacellen die normaal gesproken antistoffen maken. Bij MM zijn een of meerdere typen plasmacellen ontspoord, waardoor die zich als myeloomcellen in het beenmerg opstapelen. Ze produceren continu het niet-functionele M-proteïne, dat wordt gebruikt voor diagnostiek van MM. De groei van myeloomcellen zorgt voor verdringing van de normale bloedaanmaak in het beenmerg. Daardoor ontstaat vaak anemie, trombocytopenie en soms een tekort aan witte bloedcellen. Daarnaast vindt verstoring van de botvorming plaats: de botaanmaak wordt geremd en de botafbraak gestimuleerd. Dat geeft botproblemen zoals fracturen, ingezakte wervels en pijnklachten. ‘Bovendien verstoppen de M-proteïnen de doorstroming in de nieren, met als gevolg verminderde nierfunctie of zelfs totale nierinsufficiëntie waarbij dialyse nodig is’, vertelt Sonneveld. ‘De myeloomcellen onderdrukken ook nog eens de normale afweer, waardoor de patiënt gevoelig wordt voor infecties. En al deze ziektekenmerken kunnen leiden tot secundaire kenmerken zoals orgaanstoornissen.’
Snel behandelen
MM ontstaat meestal op latere leeftijd, met 65 jaar als mediane leeftijd. Oudere patiënten hebben vaak comorbiditeit vanwege de leeftijd, maar patiënten jonger dan 70 hebben daar veelal minder last van. Bij hen kan MM vaak intensiever worden behandeld. Patiënten melden zich bij de huisarts met bijvoorbeeld rugpijn, een infectie of anemie. De diagnose gebeurt in eerste instantie door meting van het M-proteïne, met aanvullend beenmergonderzoek, een botscan en algemeen bloedonderzoek naar bijvoorbeeld anemie of nierfunctie. ‘Als de patiënt bij de internist-hematoloog komt, is er vaak indicatie om snel te gaan behandelen’, zegt Sonneveld. De eerste behandeling is meestal in een lokaal ziekenhuis, volgens landelijke richtlijnen vanuit de Werkgroep Multipel Myeloom van HOVON, waarvan Sonneveld voorzitter is.
Meer behandelopties voor recidief of refractair multipel myeloom
Er zijn de afgelopen jaren meer behandelopties gekomen voor patiënten met refractair multipel myeloom (MM). Enkele daarvan worden al vergoed en zijn in de richtlijn opgenomen. ‘Steeds vaker worden patiënten in recidief setting behandeld’, vertelt internist-hematoloog dr. Margot Jak (UMC Utrecht).
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Eerstelijnsbehandeling van MM gebeurt volgens Jak met name in perifere ziekenhuizen. De mediane overleving is de afgelopen jaren meer dan verdubbeld. ‘Tien tot vijftien jaar geleden was die ongeveer drie jaar. Maar voor fitte patiënten die een intensieve behandeling aankunnen, bereiken we al acht tot tien jaar. Met nieuwe therapieën heeft een deel van de patiënten met eerstelijnsbehandeling een progressievrije overleving van wel zestig maanden. Voor de oudere patiënt is dat dan ook misschien de enige behandeling die zij krijgen voor hun ziekte. Voor de jongere patiënten met een recidief kan een tweede behandeling nodig zijn. Het UMC Utrecht krijgt patiënten met recidief of refractair MM doorverwezen vanuit de regio.’
Niet wachten
De meeste patiënten hebben een respons op de eerste behandeling. Jonge patiënten krijgen na stamceltransplantatie een onderhoudsbehandeling, meestal met lenalidomide. ‘Deze patiënten volgen we poliklinisch aan de hand van het M-proteïne, calciumwaarden en de nierfunctie’, vervolgt Jak. ‘Bij progressie stijgt het M-proteïne en kijken we naar het ontstaan van CRAB-criteria: hypercalcemie, nierfunctiestoornis, anemie en lytische botlaesies. De definitie van ziekteprogressie is nauw omschreven in de criteria van de IMWG, de internationale myeloomwerkgroep. Die criteria kunnen leiden tot een formele indicatie voor nieuwe behandeling. Ook deze tweedelijnsbehandeling vindt veelal plaats in de periferie, maar zeker ook in de academie. Patiënten worden naar ons verwezen als er geen reguliere behandelopties meer zijn of als het verwijzend ziekenhuis een reguliere behandeling niet kan geven.’
Langere en intensievere behandeling voor hoogrisicopatiënten
Uitgangspunt bij hoogrisicopatiënten is langere en intensievere behandeling om MRD-negativiteit te bereiken en te behouden. Want als dat lukt, dan is de prognose beter. De mate van risico van MM-patiënten wordt bepaald aan de hand van factoren bij zowel de patiënt als in de tumor. Deze factoren worden wisselend gebruikt, ook in studies. Daardoor is het lastig om uitkomsten van studies met elkaar te vergelijken, vertelt internist-hematoloog dr. Annemiek Broijl (Erasmus MC, Rotterdam). ‘Er is behoefte aan een bredere kijk op wat hoog risico is.’
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Patiëntspecifieke factoren voor risicobepaling zijn onder andere leeftijd, kwetsbaarheid en comorbiditeit zoals nier- of hartschade. Kwetsbaarheid wordt gemeten met de veelgebruikte Frailty Index. Al deze factoren hebben een negatieve invloed op de overleving. ‘Uiteraard hangen deze factoren met elkaar samen’, legt Broijl uit. ‘Zo is er bij hogere leeftijd vaker sprake van bijvoorbeeld nier- of hartschade, en treden bij behandeling vaker bijwerkingen op zoals gastro-intestinale problemen of infecties.’
Veel ziektegerelateerde factoren
Daarnaast zijn er ziektegerelateerde factoren. Dat zijn er veel en ze worden verschillend ingezet, vertelt Broijl. Het gaat in eerste instantie met name om de ziektelast, oftewel de ‘hoeveelheid ziekte’ die een patiënt bij zich heeft. Dat wordt bepaald aan de hand van onder andere beta-2-microglobuline en albumine, het enzym LDH, nierschade, maar ook circulerende tumorcellen in het bloed. ‘Daarnaast spelen karakteristieken van plasmacellen een rol, zoals cytogenetische afwijkingen’, vervolgt Broijl. ‘Vrijwel altijd wordt daarvoor het Multipel Myeloma FISH-panel gebruikt, dat bestaat uit translocatie t(4;14), t(14;16), en deletie 17p. Er zijn ook bepalingen die nog niet standaard worden gedaan, zoals amplificatie of winst van 1q. Amplificatie of winst van 1q in combinatie met de andere FISH-afwijkingen is een slecht prognostische marker, en wordt gebruikt in de nieuwste risicoscore R2-ISS.’1
Zoeken naar finetuning in medicatie ouderen met multipel myeloom
Voor patiënten met multipel myeloom (MM) vanaf 70 jaar, die in principe niet meer in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie, zijn er de afgelopen jaren (nog) effectievere behandelopties ontwikkeld. Verdere verbetering hierbij kan mogelijk komen uit meer ‘finetuning’ van de nu beschikbare behandelschema’s.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
De grens waarboven een MM-patiënt niet meer in aanmerking komt voor een stamceltransplantatie kruipt geleidelijk omhoog. De Nederlandse MM-richtlijn legt deze momenteel op 70 jaar. ‘De beslissing of een patiënt wel of geen stamceltransplantatie kan ondergaan moet altijd berusten op de afweging of de patiënt in kwestie de stamceltransplantatie wel of niet met succes kan ondergaan’, nuanceert internist-hematoloog Kaz Groen ook deze grens. Groen doet momenteel in het Amsterdam UMC bij prof. dr. Sonja Zweegman promotieonderzoek naar de behandeling van oudere MM-patiënten.
‘Uit de praktijk blijkt overigens dat internist-hematologen best goed in staat zijn in het schatten of een oudere patiënt een bepaalde behandeling met succes kan ondergaan’, vult hematoloog-in-opleiding Claudia Stege (Amsterdam UMC) aan. Zij rondt momenteel een promotieonderzoek, eveneens bij Zweegman, af naar de rol van frailty op de behandeluitkomsten bij MM. ‘Desondanks is er momenteel veel wetenschappelijke interesse voor het ontwikkelen van objectieve hulpmiddelen om die inschatting verder te verbeteren. Predictieve parameters die bovendien in de dagelijkse praktijk gemakkelijk te gebruiken zijn.’
Immuuntherapie bij multipel myeloom wint meer en meer terrein
Toepassen van immuuntherapie bij multipel myeloom (MM) ligt voor de hand. Bij MM is immers sprake van suppressie van het afweersysteem. Dit geeft de tumorcellen de mogelijkheid te ontsnappen aan het immuunsysteem en zich te vermenigvuldigen. Het arsenaal aan immuuntherapeutica dat effectief is bij MM neemt gestaag toe. Internist-hematoloog prof. dr. Niels van de Donk (Amsterdam UMC) schetst de ontwikkelingen.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
‘Immuuntherapie bij MM is er in verschillende smaken’, steekt Van de Donk van wal. ‘Oude bekenden zijn natuurlijk lenalidomide en pomalidomide, middelen die we IMiDs, voluit immunomodulatory drugs, noemen. Zij maken al lang deel uit van de diverse medicijncombinaties voor de behandeling van nieuw gediagnostiseerd MM en recidief MM. Onlangs zijn er twee medicijnen, iberdomide en CC-92480, ontwikkeld met eenzelfde werkingsmechanisme, namelijk binden aan cereblon en daardoor afbraak induceren van de eiwitten Ikaros en Aiolos. Deze twee medicijnen, ook wel aangeduid met de term CELMoDs (cereblon E3 ligase modulating drugs, red), binden krachtiger aan cereblon vergeleken met de IMiDs met als gevolg een sterkere immuunstimulatie en een hogere anti-myeloomactiviteit.1 De klinische effectiviteit van iberdomide bij MM wordt nu in diverse studies onderzocht. Zoals de onder de vlag van het European Myeloma Network gestarte studie met iberdomide als onderhoudstherapie na autologe stamceltransplantatie.’2 Een andere al langer beschikbare immuuntherapie bij MM zijn de anti-CD38-antilichamen zoals daratumumab en isatuximab.
Van de Donk: ‘Deze immuuntherapeutica zijn, in combinatie met IMiDs en/of proteasoomremmers zoals bortezomib en carfilzomib, effectief gebleken bij patiënten met een recidief. Inmiddels is de meerwaarde van daratumumab ook in de eerstelijnsbehandeling aangetoond. De CASSIOPEIA-studie heeft aangetoond dat het toevoegen van daratumumab aan bortezomib/thalidomide/dexamethason, kortweg D-VTd, bij patiënten die geschikt zijn voor transplantatie leidt tot een hoger percentage patiënten met een complete respons en/of negatieve minimale restziekte, wat zich vertaalt in een betere progressievrije overleving (PFS).3 En de MAIA-studie heeft laten zien dat in de eerste lijn toevoegen van daratumumab aan lenalidomide/dexamethason, D-Rd, bij patiënten die niet geschikt zijn voor transplantatie de progressievrije en totale overleving (OS) substantieel verbetert.4 En indien daratumumab wordt gecombineerd met VMP, bortezomib-melfalan-prednison, is er ook een verbetering van respons, PFS en OS. Op basis van deze studies is daratumumab als eerstelijnsbehandeling door de EMA goedgekeurd maar de vergoeding voor de combinaties D-VTd en D-Rd is in Nederland helaas nog niet geregeld.’
