De NICHE-studie met neoadjuvante immuuntherapie bij patiënten met niet-gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) is van eigen huize en onder de hoede van Chalabi.¹ ‘In deze studie zijn 32 patiënten met een MMR-deficiënte tumor en 31 patiënten met een MMR-proficiente tumor, grotendeels radiologisch stadium III, behandeld met één lage dosis ipilimumab, 1 mg/kg, en twee doses nivolumab, 3 mg/kg. Binnen 6 weken na de eerste gift vond de resectie van de tumor plaats en werd beoordeeld in hoeverre sprake was van een pathologische respons. In vrijwel alle MMR-deficiënte tumoren, 97 procent, was een majeure pathologische respons zichtbaar, en in 69 procent zelfs een complete pathologische respons. Na een mediane follow-up van 29 maanden zagen we bij geen enkele patiënt een recidief. We breiden het aantal patiënten met MMR-deficiënt tumoren in de studie nu uit tot 100. Van de patiënten met een MMR-proficiënte tumor had ook een aanzienlijk deel, 30 procent, een pathologische respons, 23 procent had een majeure en 10 procent een complete respons. Dat was heel bijzonder. Ook kreeg geen van deze responders een recidief, tot nu toe. Ook dit cohort in de studie wordt nu uitgebreid.’

Geheel in lijn met de bevindingen van de NICHE-studie trof Chalabi een studie bij 14 patiënten met stadium II/III MMR-deficiënt rectumcarcinoom. Zes maanden neoadjuvante therapie met de PD1-remmer dostarlimab zorgde bij alle patiënten voor een klinisch complete respons.² Tijdens de follow-up met watchful waiting kreeg niemand een recidief. ‘Deze studie sluit aan bij onze NICHE studie’, zegt Chalabi. ‘Alleen is hier niet bekend wat de pathologische respons was doordat er geen operatie heeft plaatsgevonden. Daarnaast kun je je afvragen of 6 maanden neoadjuvante behandeling niet wat lang is.’ Op basis van deze twee studies wil Chalabi wel concluderen dat neoadjuvante immuuntherapie zowel bij MMR-deficiënte als MMR-proficiëntie tumoren te prefereren valt boven neoadjuvante chemotherapie.

Neoadjuvante chemotherapie

S-1 is een oraal fluoropyrimidine dat in Azië is ontwikkeld en daar al ruim tien jaar wordt gebruikt, voornamelijk bij patiënten met kanker in het maag-darmkanaal. In de westerse wereld is het als eerste onderzocht bij maagcarcinoom en voor die indicatie geregistreerd. Punt was betrokken bij de introductie van S-1 in Nederland. ‘Uit literatuuronderzoek bleek dat het veel minder hand-voetsyndroom veroorzaakt dan capecitabine. We hebben toen de SALTO-studie opgezet, met 161 patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom in 27 centra in Nederland. Zij werden gerandomiseerd voor capecitabine of S-1, met als primair eindpunt het optreden van hand-voetsyndroom. De studie bevestigde de waarneming uit de literatuur: hand-voetsyndroom trad op bij 73 procent van de patiënten in de capecitabine-groep tegen 45 procent in de S-1-groep, en de incidentie van ernstige hand-voetsyndroom was 21 procent versus 4 procent. De effectiviteit was vergelijkbaar. De resultaten zijn in 2017 gepubliceerd in Annals of Oncology, met promovendus Robert Jan Kwakman als eerste auteur.'¹

Meer reëel beeld

Vervolgens is, als onderdeel van het promotieonderzoek van Kwakman, onderzoek gedaan bij patiënten met mCRC die vanwege hand-voetsyndroom geswitcht zijn van capecitabine naar S-1. Bij vrijwel iedereen trad na het switchen verbetering op van de klachten van hand-voetsyndroom.²

Om te beginnen de systemische inductie­therapie bij patiënten met (lever)metastasen die initieel niet lokaal behandelbaar zijn, maar na systemische behandeling in potentie wel. ‘De aanbeveling luidt nu dat de inductietherapie in ieder geval uit double­t­chemotherapie plus doelgerichte therapie moet bestaan. Ten aanzien van doelgerichte therapie is er bij patiënten met KRAS-, NRAS- en BRAF-V600E- wildtype en linkszijdige primaire tumoren geen voorkeur voor de toevoeging van bevacizumab of anti-EGFR therapie aan chemotherapie, bij de overige patiënten heeft toevoeging van bevacizumab de voorkeur. Deze aanbeveling is niet nieuw maar enkele recente studies en meta-analyses hebben de aanbeveling versterkt.^1-3 Overigens zal de nog lopende, prospec­tieve CAIRO 5-studie meer inzicht moeten gaan geven welk regime het beste resultaat geeft. De uitkomsten daarvan laten nog een paar jaar op zich wachten.’⁴

Moleculaire eigenschappen

En dan de herzieningen ten aanzien van de syste­mische therapie bij patiënten met niet-lokaal behandelbare metastasen. ‘Voor deze patiënten zijn er de afgelopen jaren enkele nieuwe behandelopties bij gekomen die inspelen op specifieke genetische of moleculaire eigenschappen van de gemetastaseerde tumor.’ Om met de meest recente toevoeging te beginnen: immuuntherapie is nu geregistreerd als behandeling voor patiënten met een micro­satelliet­instabiele (MSI-H) tumor. Pembrolizumab is door de EMA goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met een MSI-H tumor en de com­binatie van nivolumab en ipilimu­mab als tweedelijns behande­ling. Dit is gebeurd op basis van de uit­komsten van respectieve­lijk de KEYNOTE-177-studie en de CheckMate-142-studie.^5,6 De behandeling met pembrolizumab leidde in KEYNOTE-177 tot een verdubbeling van de progressievrije overleving.In Nederland heeft de commissie BOM vorig jaar een positief advies gegeven over pembrolizumab als eerstelijns­behandeling.⁷

Herziening van oncologische richtlijnen is een tijdrovend proces en de adviezen lopen dan ook regelmatig achter bij de actuele stand van de wetenschap en de klinische praktijk. Daarom besloot de multidisciplinaire werkgroep van de richtlijn Colorectaal carcinoom die in 2017 is geïnstal­leerd, dat het tijd was om het roer om te gooien en de regu­liere aanpak grotendeels te verlaten. Door her­indeling van modules en uitgangsvragen en het creëren van de mogelijkheid om op korte termijn een modulaire update te maken, moesten nieuwe inzichten sneller in de richt­lijn verwerkt kunnen worden. Daarnaast zouden de onderwerpen van de richtlijn vaker gestuurd worden door knelpunten uit de dagelijkse praktijk en minder afhankelijk zijn van positieve resultaten van gerandomi­seerde studies. De publicatie van de eerste groep modules van de nieuwe richtlijn was in 2019 een feit.¹ Andere modules volgden in 2020 en een derde serie in december 2021. De volgorde van de herziening werd bepaald door de urgentie in de klinische praktijk of de publicatie van praktijkveranderende resultaten.

Inhoudelijke aandachtspunten

De nieuwe richtlijn bevat tien hoofdstukken, waarbij elk hoofdstuk uit verschillende modules bestaat. Deze tien hoofdstukken beslaan het volledige zorgtraject van patiënten met colorectaal carcinoom: van diagnostiek via het gesprek op de poli en behandeling tot de nazorg. Tanis beschrijft enkele bijzonderheden over de globale inhoud. ‘In de huidige richtlijn hebben we ons ook gericht op de geïndividua­liseerde behandeling en gezamenlijke besluitvorming. Een aantal aanbevelingen heeft dan ook een op maat gemaakt karakter, waarbij verschillende opties worden gegeven en de behandelaar samen met de patiënt bepaalt welke optie het beste past bij die patiënt. Deze benadering maakt het opstellen van een richtlijn wel complexer. Maar ondanks dat het soms een worsteling was, denk ik dat het goed gelukt is om adviezen te geven op het gebied van geïndividuali­seerde zorg.’ Verder besteedt de nieuwe richtlijn meer aandacht aan de oudere patiënt, vervolgt Tanis. ‘Dit vinden wij een belangrijk onderwerp dat ook door patiëntenorganisa­ties en andere gremia werd bestem­peld als aandachts­punt, mede doordat ouderen en kwetsbaren vaak worden uitgesloten van klinische studies. Wetenschappelijk bewijs is hier regelmatig niet beschik­baar of van een lagere kwaliteit. In dat geval geven we soms advies op basis van de kennis en ervaring uit de dagelijkse praktijk.’