Nederland traag met markttoegang oncologische geneesmiddelen
In Nederland duurt het relatief lang voordat nieuwe geregistreerde geneesmiddelen daadwerkelijk breed toegankelijk zijn voor patiënten. Dat blijkt uit het Vintura-rapport Every day counts. Waar zit die vertraging en hoe kan gezorgd worden dat meer patiënten profiteren van nieuwe medicijnen?
Leestijd: 3 minuten
Raymon Heemskerk
Als de European Medicines Agency (EMA) een medicijn goedkeurt, kan het in principe worden voorgeschreven aan patiënten binnen de Europese Unie. Maar ieder land volgt een eigen route waarin bijvoorbeeld de vergoeding van het medicijn eerst moet worden geregeld. Het Vintura-rapport Every day counts laat zien dat er tót maar ook ná vergoeding grote verschillen zijn in implementatie tussen Europese landen. Het duurt in ons land in vergelijking met andere landen erg lang voordat nieuwe oncologische geneesmiddelen daadwerkelijk terechtkomen bij de patiënten die er profijt van kunnen hebben.1
Ook uit het SONABRE-register, waarin veertien ziekenhuizen in Limburg en Brabant patiënten met borstkanker registeren, blijkt die vertraging. Zo is dit jaar gebleken dat pertuzumab, dat de voorkeur heeft als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met hormoonreceptor-positief, HER2- positief mammacarcinoom, recent nog maar aan 40 procent van deze groep werd voorgeschreven.2
Voor patiënten met gemetastaseerd BRAF-V600E-gemuteerd colorectaal carcinoom (mCRC) is er een nieuwe behandeloptie beschikbaar gekomen bestaande uit de BRAF-remmer encorafenib en de EGFR-remmer cetuximab. ‘Patiënten kunnen er baat bij hebben’, zegt dr. Joeri Douma over zijn eerste ervaringen met deze combinatie.
Leestijd: 4 minuten
Marieke de Lorijn
Beeld: André Jagt
Internist-oncoloog Joeri Douma schetst hoe de nieuwe behandeloptie tot stand kwam: ‘Het was al langer bekend dat de BRAF-mutatie een belangrijke rol kan spelen bij gemetastaseerd melanoom en dat behandeling van gemetastaseerd BRAF-V600E gemuteerd melanoom met een remmer van de RAF/MEK/ERK-signaalroute effectief is. Logischerwijs is getracht deze zogenaamde BRAF-remmers ook in te zetten bij gemetastaseerd BRAF-gemuteerd CRC, met teleurstellende resultaten. Onderzoek van onder anderen mijn AVL/NKI-collega René Bernards heeft aangetoond dat de buitenkant van de cellen van het CRC in tegenstelling tot het melanoom vaak een EGFR-receptor bevatten, die ook geactiveerd wordt. In het laboratorium is vervolgens aangetoond dat gelijktijdige remming van de EGFR-receptor en de BRAF-mutatie het meest effectief is bij gemetastaseerd BRAF-gemuteerd CRC.’
Overlevingswinst
De vondst van deze potentiële behandelmogelijkheid van dubbele remming in het laboratorium, leidde uiteindelijk tot de grote fase III BEACON CRC-studie. Douma: ‘In deze studie zijn twee nieuwe experimentele behandelingen onderzocht, een zogenaamde doublet- en triplettherapie. Het doublet bestond uit een combinatie van de BRAF-remmer encorafenib met de EGFR-remmer cetuximab. Een toevoeging van de MEK-remmer binimetinib aan deze twee middelen maakte de triplettherapie. Beide therapieën werden vergeleken met de standaardbehandeling, een irinotecan bevattend chemotherapieschema met cetuximab daaraan toegevoegd. Wat we zagen was dat er een overlevingswinst van ongeveer drie maanden werd geboekt, met zowel de doublet- als de triplettherapie ten opzichte van de chemotherapie-arm.’
Veel ontwikkelingen in eerstelijnsbehandeling van multipel myeloom
De eerstelijnsbehandeling van multipel myeloom (MM) is de afgelopen jaren sterk veranderd. Er zijn veel doelgerichte middelen beschikbaar gekomen en momenteel zijner ontwikkelingen met immuuntherapie. ‘We komen steeds een stapje verder, met curatie als uiteindelijk doel’, aldus internist-hematoloog prof. dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC, Rotterdam).
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
beeld: Levien Willemse
MM is een kwaadaardige ziekte van het beenmerg, in het bijzonder de plasmacellen die normaal gesproken antistoffen maken. Bij MM zijn een of meerdere typen plasmacellen ontspoord, waardoor die zich als myeloomcellen in het beenmerg opstapelen. Ze produceren continu het niet-functionele M-proteïne, dat wordt gebruikt voor diagnostiek van MM. De groei van myeloomcellen zorgt voor verdringing van de normale bloedaanmaak in het beenmerg. Daardoor ontstaat vaak anemie, trombocytopenie en soms een tekort aan witte bloedcellen. Daarnaast vindt verstoring van de botvorming plaats: de botaanmaak wordt geremd en de botafbraak gestimuleerd. Dat geeft botproblemen zoals fracturen, ingezakte wervels en pijnklachten. ‘Bovendien verstoppen de M-proteïnen de doorstroming in de nieren, met als gevolg verminderde nierfunctie of zelfs totale nierinsufficiëntie waarbij dialyse nodig is’, vertelt Sonneveld. ‘De myeloomcellen onderdrukken ook nog eens de normale afweer, waardoor de patiënt gevoelig wordt voor infecties. En al deze ziektekenmerken kunnen leiden tot secundaire kenmerken zoals orgaanstoornissen.’
Snel behandelen
MM ontstaat meestal op latere leeftijd, met 65 jaar als mediane leeftijd. Oudere patiënten hebben vaak comorbiditeit vanwege de leeftijd, maar patiënten jonger dan 70 hebben daar veelal minder last van. Bij hen kan MM vaak intensiever worden behandeld. Patiënten melden zich bij de huisarts met bijvoorbeeld rugpijn, een infectie of anemie. De diagnose gebeurt in eerste instantie door meting van het M-proteïne, met aanvullend beenmergonderzoek, een botscan en algemeen bloedonderzoek naar bijvoorbeeld anemie of nierfunctie. ‘Als de patiënt bij de internist-hematoloog komt, is er vaak indicatie om snel te gaan behandelen’, zegt Sonneveld. De eerste behandeling is meestal in een lokaal ziekenhuis, volgens landelijke richtlijnen vanuit de Werkgroep Multipel Myeloom van HOVON, waarvan Sonneveld voorzitter is.
Meer behandelopties voor recidief of refractair multipel myeloom
Er zijn de afgelopen jaren meer behandelopties gekomen voor patiënten met refractair multipel myeloom (MM). Enkele daarvan worden al vergoed en zijn in de richtlijn opgenomen. ‘Steeds vaker worden patiënten in recidief setting behandeld’, vertelt internist-hematoloog dr. Margot Jak (UMC Utrecht).
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Eerstelijnsbehandeling van MM gebeurt volgens Jak met name in perifere ziekenhuizen. De mediane overleving is de afgelopen jaren meer dan verdubbeld. ‘Tien tot vijftien jaar geleden was die ongeveer drie jaar. Maar voor fitte patiënten die een intensieve behandeling aankunnen, bereiken we al acht tot tien jaar. Met nieuwe therapieën heeft een deel van de patiënten met eerstelijnsbehandeling een progressievrije overleving van wel zestig maanden. Voor de oudere patiënt is dat dan ook misschien de enige behandeling die zij krijgen voor hun ziekte. Voor de jongere patiënten met een recidief kan een tweede behandeling nodig zijn. Het UMC Utrecht krijgt patiënten met recidief of refractair MM doorverwezen vanuit de regio.’
Niet wachten
De meeste patiënten hebben een respons op de eerste behandeling. Jonge patiënten krijgen na stamceltransplantatie een onderhoudsbehandeling, meestal met lenalidomide. ‘Deze patiënten volgen we poliklinisch aan de hand van het M-proteïne, calciumwaarden en de nierfunctie’, vervolgt Jak. ‘Bij progressie stijgt het M-proteïne en kijken we naar het ontstaan van CRAB-criteria: hypercalcemie, nierfunctiestoornis, anemie en lytische botlaesies. De definitie van ziekteprogressie is nauw omschreven in de criteria van de IMWG, de internationale myeloomwerkgroep. Die criteria kunnen leiden tot een formele indicatie voor nieuwe behandeling. Ook deze tweedelijnsbehandeling vindt veelal plaats in de periferie, maar zeker ook in de academie. Patiënten worden naar ons verwezen als er geen reguliere behandelopties meer zijn of als het verwijzend ziekenhuis een reguliere behandeling niet kan geven.’
Langere en intensievere behandeling voor hoogrisicopatiënten
Uitgangspunt bij hoogrisicopatiënten is langere en intensievere behandeling om MRD-negativiteit te bereiken en te behouden. Want als dat lukt, dan is de prognose beter. De mate van risico van MM-patiënten wordt bepaald aan de hand van factoren bij zowel de patiënt als in de tumor. Deze factoren worden wisselend gebruikt, ook in studies. Daardoor is het lastig om uitkomsten van studies met elkaar te vergelijken, vertelt internist-hematoloog dr. Annemiek Broijl (Erasmus MC, Rotterdam). ‘Er is behoefte aan een bredere kijk op wat hoog risico is.’
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Patiëntspecifieke factoren voor risicobepaling zijn onder andere leeftijd, kwetsbaarheid en comorbiditeit zoals nier- of hartschade. Kwetsbaarheid wordt gemeten met de veelgebruikte Frailty Index. Al deze factoren hebben een negatieve invloed op de overleving. ‘Uiteraard hangen deze factoren met elkaar samen’, legt Broijl uit. ‘Zo is er bij hogere leeftijd vaker sprake van bijvoorbeeld nier- of hartschade, en treden bij behandeling vaker bijwerkingen op zoals gastro-intestinale problemen of infecties.’
Veel ziektegerelateerde factoren
Daarnaast zijn er ziektegerelateerde factoren. Dat zijn er veel en ze worden verschillend ingezet, vertelt Broijl. Het gaat in eerste instantie met name om de ziektelast, oftewel de ‘hoeveelheid ziekte’ die een patiënt bij zich heeft. Dat wordt bepaald aan de hand van onder andere beta-2-microglobuline en albumine, het enzym LDH, nierschade, maar ook circulerende tumorcellen in het bloed. ‘Daarnaast spelen karakteristieken van plasmacellen een rol, zoals cytogenetische afwijkingen’, vervolgt Broijl. ‘Vrijwel altijd wordt daarvoor het Multipel Myeloma FISH-panel gebruikt, dat bestaat uit translocatie t(4;14), t(14;16), en deletie 17p. Er zijn ook bepalingen die nog niet standaard worden gedaan, zoals amplificatie of winst van 1q. Amplificatie of winst van 1q in combinatie met de andere FISH-afwijkingen is een slecht prognostische marker, en wordt gebruikt in de nieuwste risicoscore R2-ISS.’1
Zoeken naar finetuning in medicatie ouderen met multipel myeloom
Voor patiënten met multipel myeloom (MM) vanaf 70 jaar, die in principe niet meer in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie, zijn er de afgelopen jaren (nog) effectievere behandelopties ontwikkeld. Verdere verbetering hierbij kan mogelijk komen uit meer ‘finetuning’ van de nu beschikbare behandelschema’s.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
De grens waarboven een MM-patiënt niet meer in aanmerking komt voor een stamceltransplantatie kruipt geleidelijk omhoog. De Nederlandse MM-richtlijn legt deze momenteel op 70 jaar. ‘De beslissing of een patiënt wel of geen stamceltransplantatie kan ondergaan moet altijd berusten op de afweging of de patiënt in kwestie de stamceltransplantatie wel of niet met succes kan ondergaan’, nuanceert internist-hematoloog Kaz Groen ook deze grens. Groen doet momenteel in het Amsterdam UMC bij prof. dr. Sonja Zweegman promotieonderzoek naar de behandeling van oudere MM-patiënten.
‘Uit de praktijk blijkt overigens dat internist-hematologen best goed in staat zijn in het schatten of een oudere patiënt een bepaalde behandeling met succes kan ondergaan’, vult hematoloog-in-opleiding Claudia Stege (Amsterdam UMC) aan. Zij rondt momenteel een promotieonderzoek, eveneens bij Zweegman, af naar de rol van frailty op de behandeluitkomsten bij MM. ‘Desondanks is er momenteel veel wetenschappelijke interesse voor het ontwikkelen van objectieve hulpmiddelen om die inschatting verder te verbeteren. Predictieve parameters die bovendien in de dagelijkse praktijk gemakkelijk te gebruiken zijn.’
Immuuntherapie bij multipel myeloom wint meer en meer terrein
Toepassen van immuuntherapie bij multipel myeloom (MM) ligt voor de hand. Bij MM is immers sprake van suppressie van het afweersysteem. Dit geeft de tumorcellen de mogelijkheid te ontsnappen aan het immuunsysteem en zich te vermenigvuldigen. Het arsenaal aan immuuntherapeutica dat effectief is bij MM neemt gestaag toe. Internist-hematoloog prof. dr. Niels van de Donk (Amsterdam UMC) schetst de ontwikkelingen.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
‘Immuuntherapie bij MM is er in verschillende smaken’, steekt Van de Donk van wal. ‘Oude bekenden zijn natuurlijk lenalidomide en pomalidomide, middelen die we IMiDs, voluit immunomodulatory drugs, noemen. Zij maken al lang deel uit van de diverse medicijncombinaties voor de behandeling van nieuw gediagnostiseerd MM en recidief MM. Onlangs zijn er twee medicijnen, iberdomide en CC-92480, ontwikkeld met eenzelfde werkingsmechanisme, namelijk binden aan cereblon en daardoor afbraak induceren van de eiwitten Ikaros en Aiolos. Deze twee medicijnen, ook wel aangeduid met de term CELMoDs (cereblon E3 ligase modulating drugs, red), binden krachtiger aan cereblon vergeleken met de IMiDs met als gevolg een sterkere immuunstimulatie en een hogere anti-myeloomactiviteit.1 De klinische effectiviteit van iberdomide bij MM wordt nu in diverse studies onderzocht. Zoals de onder de vlag van het European Myeloma Network gestarte studie met iberdomide als onderhoudstherapie na autologe stamceltransplantatie.’2 Een andere al langer beschikbare immuuntherapie bij MM zijn de anti-CD38-antilichamen zoals daratumumab en isatuximab.
Van de Donk: ‘Deze immuuntherapeutica zijn, in combinatie met IMiDs en/of proteasoomremmers zoals bortezomib en carfilzomib, effectief gebleken bij patiënten met een recidief. Inmiddels is de meerwaarde van daratumumab ook in de eerstelijnsbehandeling aangetoond. De CASSIOPEIA-studie heeft aangetoond dat het toevoegen van daratumumab aan bortezomib/thalidomide/dexamethason, kortweg D-VTd, bij patiënten die geschikt zijn voor transplantatie leidt tot een hoger percentage patiënten met een complete respons en/of negatieve minimale restziekte, wat zich vertaalt in een betere progressievrije overleving (PFS).3 En de MAIA-studie heeft laten zien dat in de eerste lijn toevoegen van daratumumab aan lenalidomide/dexamethason, D-Rd, bij patiënten die niet geschikt zijn voor transplantatie de progressievrije en totale overleving (OS) substantieel verbetert.4 En indien daratumumab wordt gecombineerd met VMP, bortezomib-melfalan-prednison, is er ook een verbetering van respons, PFS en OS. Op basis van deze studies is daratumumab als eerstelijnsbehandeling door de EMA goedgekeurd maar de vergoeding voor de combinaties D-VTd en D-Rd is in Nederland helaas nog niet geregeld.’
Richtlijnen rijp voor aanpassing door drie beproefde behandelingen
Twee studies met hormoontherapie bij prostaatcarcinoom en een studie naarneoadjuvante behandeling van invasief blaascarcinoom die tijdens ESMO Congress 2021 zijn gepresenteerd, gaan volgens internist-oncoloog prof. dr. Ronald de Wit op korte termijn de klinische praktijk veranderen. ‘Deze behandeling kan je patiënten niet meer onthouden.’
Leestijd: 5 minuten
dr. Marten Dooper
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Adrogeendeprivatietherapie (ADT) vormt al decennialang de basis van de behandeling van patiënten met gemetastaseerd, hormoongevoelig prostaatcarcinoom. De afgelopen jaren is de effectiviteit van ADT stap voor stap verbeterd door deze te combineren met andere medicijnen zoals docetaxel of abirateron (plus prednison). De Wit: ‘Dat riep natuurlijk de vraag op of de overleving nog verder kon verbeteren door zowel docetaxel als abirateron toe te voegen aan de ADT. De prospectieve studie PEACE-1, waarvan prof. dr. Karim Fizazi, internist-oncoloog in het Institut Gustave Roussy in Parijs, tijdens ESMO Congress 2021 de eerste resultaten presenteerde, geeft nu een antwoord op die vraag.’ In de PEACE-1-studie zijn 355 patiënten met de novo gemetastaseerd prostaatcarcinoom behandeld met een doublettherapie van ADT en docetaxel en 355 patiënten met een triplettherapie bestaande uit ADT, docetaxel en abirateron.1 Van alle geïncludeerde patiënten had ongeveer tweederde hoogvolumeziekte. De tripletbehandeling leidde tot een langere mediane (radiologisch) progressievrije overleving dan de doubletbehandeling: 4,5 jaar versus 2,0 jaar (HR: 0,50; P < 0,0001). Daarbij was de relatieve winst in progressievrije overleving groter voor de patiënten met hoogvolumeziekte dan voor de patiënten met laagvolumeziekte (HR: 0,47 versus HR: 0,58). Ook de algehele overleving verbeterde door de toevoeging van abirateron aan de combinatie van ADT en docetaxel (HR: 0,75; P = 0,017). Statistisch significante winst in de algehele overleving werd (vooralsnog) alleen gezien bij patiënten met hoogvolumeziekte (HR: 0,72; P = 0,019); in de groep bij mannen met laagvolumeziekte is het aantal overlijdens nog te laag (HR: 0,83; P = 0,66).
‘Tot nu toe ging in Nederland de voorkeur uit naar de toevoeging van docetaxel aan de ADT’, legt De Wit uit. ‘Dat had enerzijds te maken met de hogere kosten van abirateron en anderzijds met de langere duur van bijwerkingen. De resultaten van PEACE-1 zijn mijns inziens echter zo overtuigend dat je al deze patiënten nu ook een behandeling met abirateron moet aanbieden. De hogere overlevingskans weegt wat mij betreft ruim op tegen de extra bijwerkingen. Bovendien is abirateron binnenkort uit patent, waardoor de kosten sterk zullen dalen.’
Nieuwe eerstelijnsbehandeling voor gevorderd cervixcarcinoom
De resultaten van de KEYNOTE-826-studie leiden hoogstwaarschijnlijk tot aanpassing van de standaardbehandeling van vrouwen met gemetastaseerd en gerecidiveerd cervixcarcinoom. Internist-oncoloog dr. Nelleke Ottevanger zet de resultaten van deze studie in perspectief. Evenals ander, door haar als interessant beoordeeld onderzoek.
Leestijd: 6 minuten
Twan van Venrooij
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Aan de fase III-studie KEYNOTE-826 deden 617 vrouwen mee met een cervixcarcinoom dat primair was gemetastaseerd, was gerecidiveerd of persisteerde na chemoradiotherapie.1 Zij werden gerandomiseerd tussen chemotherapie plus pembrolizumab of dezelfde chemotherapie plus placebo, waarbij de chemotherapie bestond uit paclitaxel plus cisplatine of carboplatine, met eventueel bevacizumab erbij. Geen van de vrouwen was nog curatief te behandelen of was eerder met chemotherapie behandeld voor gevorderde ziekte. Ottevanger vertelt dat de studie voortborduurde op de resultaten van de fase III-studie GOG 240, die enkele jaren geleden de waarde van de toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie onderzocht.2 ‘De standaardbehandeling voor gemetastaseerde ziekte is momenteel cisplatine of carboplatine plus paclitaxel, met of zonder bevacizumab. In de GOG 240-studie waren de resultaten met bevacizumab erbij het meest positief. De totale overleving in deze onderzoeksgroep was 16,8 maanden, ten opzichte van 13,3 maanden bij chemotherapie zonder bevacizumab. Op de resultaten van deze studie heeft KEYNOTE-826 als het ware voortgebouwd, door pembrolizumab toe te voegen.’
De resultaten die tijdens ESMO Congress 2021 zijn gepresenteerd zijn gelijktijdig gepubliceerd in New England Journal of Medicine. De toevoeging van pembrolizumab ging gepaard met een significante verbetering van de progressievrije en totale overleving.3 In de totale groep patiënten was de mediane progressievrije overleving (mPFS) 10,4 maanden bij de vrouwen die pembrolizumab kregen en 8,2 maanden in de placebogroep, met een hazard ratio (HR) van 0,65. In de studie waren subgroepen gemaakt op basis van de PD-L1-expressie, uitgedrukt in de combined positive score (CPS). Bij patiënten met een CPS ≥ 1 en ≥ 10 verbeterde de HR, maar niet de mPFS. De mediane totale overleving met pembrolizumab was 24,4 maanden versus 16,5 maanden met placebo met een HR van 0,67. Voor de subgroepen met een CPS ≥ 1 en ≥ 10 was de mediane totale overleving zelfs nog niet bereikt. Alle verschillen waren statistisch significant. ‘Dit zijn overtuigende resultaten, die voldoende lijken om de behandeling als nieuwe standaard over te nemen’, aldus Ottevanger.
Immuuntherapie meest effectief samen met chemotherapie
Diverse voordrachten op ESMO Congress 2021 bevestigen dat er een rol voor immuuntherapie bij maag- en slokdarmcarcinoom lijkt te zijn. Daarnaast tekenen zich nieuwe behandelopties af voor HER2-positieve tumoren, was er nieuws over HIPEC en over CAR-T celtherapie. Internist-oncoloog dr. Marije Slingerland geeft commentaar.
Leestijd: 5 minuten
dr. Marten Dooper
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Voorzichtig komt immuuntherapie ook als reguliere behandeling voor maag- en slokdarmcarcinoom in zicht, blijkt uit diverse presentaties tijdens ESMO Congress 2021. Slingerland loopt ze achtereenvolgens door, te beginnen met de update van de CheckMate 577 studie na 14 maanden.1 ‘De eerder gepubliceerde winst in ziektevrije en afstandsmetastasevrije overleving door een adjuvante behandeling met nivolumab na neoadjuvante chemoradiotherapie, blijft aanhouden. Het is altijd mooi om die bevestiging te zien. De mediane ziektevrije overleving neemt met nivolumab significant toe van 10,4 naar 22,4 maanden, en na 12 maanden is nog 62 procent van de patiënten in de nivolumabgroep in leven, tegenover 45 procent in de placebogroep. Wat mij betreft is dit een practice changing studie, hoewel we in Nederland het advies van de Commissie BOM afwachten.’
‘Als je de studies een beetje van een afstand bekijkt, dan geven vier andere studiepresentaties tijdens ESMO Congress 2021 dezelfde boodschap af’, stelt Slingerland. ‘Namelijk dat immuuntherapie het beste werkt in combinatie met chemotherapie.’ Allereerst de CheckMate 649-studie.2 ‘Deze studie illustreert heel mooi dat chemotherapie onmisbaar is naast immuuntherapie. Eerder al hebben de onderzoekers laten zien dat de toevoeging van nivolumab aan de eerstelijnsbehandeling met chemotherapie – XELOX of FOLFOX – bij patiënten met PD-L1-positieve tumoren met een CPS ≥ 5 tot een langere progressievrije overleving leidt dan chemotherapie alleen. Nu presenteerden ze de uitkomsten van de eerstelijnsbehandeling met nivolumab en ipilimumab, dus zonder chemotherapie. Ten opzichte van de eerstelijnsbehandeling met chemotherapie levert dit geen winst op. De eerstelijnsbehandeling met nivolumab en chemotherapie zal, denk ik, daarom de standaardbehandeling gaan worden.’
