‘De minste veranderingen zijn er voor de oncologisch chirurg als het gaat om de behandeling van stadium I en II melanoom’, steekt Van Houdt van wal. ‘Het wegsnijden van de tumor door de oncologisch chirurg is nog steeds de belangrijkste vorm van behandeling bij lokale ziekte. Daarbij is de aanbeveling bij tumoren met een dikte van maximaal 2 mm om een marge van 1 cm rondom de tumor aan te houden en bij tumoren met een dikte van meer dan 2 mm een marge van 2 cm. Dat laatste leidt in de praktijk tot forse wonden, soms zelfs amputatie van een vinger of teen, hetgeen een forse negatieve invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt kan hebben. Om die reden is er nu discussie gaande of we moeten onderzoeken of bij deze patiënten de marge eventueel wat kleiner gehouden kan worden zonder recidiefkans te vergroten. Die discussie is overigens mede op gang gekomen doordat het risico op terugkeer van ziekte mogelijk ook met adjuvante systemische therapie is te verkleinen, waardoor een re-excisie bij stadium III melanomen wellicht minder relevant is. Immuuntherapie is momenteel nog niet geïndiceerd voor stadium I en II melanoom, maar ook hier wordt onderzoek naar gedaan.’

Lymfeklierdissectie

Veel groter zijn de veranderingen voor de oncologisch chirurg als het gaat om de behandeling van stadium III melanoom. ‘Dit stadium was tot voor kort het absolute domein van de oncologisch chirurg; er kwam geen internist-oncoloog aan te pas. De komst van adjuvante therapie heeft daarin verandering gebracht.¹

De hoofdbehandeling van een melanoom in stadium III bestaat uit een operatie, waarbij ook satelliet-, regionale- en in-transit metastasen worden verwijderd. De meeste patiënten krijgen vervolgens in een melanoomcentrum een adjuvante behandeling om de kans te verkleinen dat de kanker terugkomt. Dat kan immuuntherapie zijn, waarbij een patiënt met een stadium IIIA melanoom pembrolizumab krijgt toegediend en met een stadium IIIB of IIIC melanoom nivolumab of pembrolizumab. Na resectie van een stadium IV melanoom is nivolumab de optie. Dat gebeurt per infuus: nivolumab eens per twee of vier weken en pembrolizumab eens per drie of zes weken.

Bij de groep patiënten waarvan de tumorcellen een afwijking in het BRAF-gen hebben – dat is ongeveer de helft van de patiënten met stadium III melanoom – is ook doelgerichte therapie met BRAF- en MEK-remmers mogelijk. Dan moet de patiënt dagelijks pillen slikken met dabrafenib en trametinib. ‘Vroeger moest de oncoloog de BRAF- en MEK-remmers speciaal aanvragen bij de producent’, legt Kapiteijn uit. ‘Eind vorig jaar is de vergoedingsstatus rondgekomen en kan de patiënt de middelen via de ziekenhuisapotheek krijgen.’ Dat maakt volgens haar de keuze tussen immuuntherapie en BRAF- of MEK-remmers zowel makkelijker als moeilijker. ‘Want hoewel beide behandelvormen niet verschillen qua uitkomsten – overleving en duur van de behandeling zijn voor beiden een jaar – kunnen er wel verschillen in bijwerkingen en de impact op de kwaliteit van leven zijn.’

Impact

Het wordt onderhand een open deur om te zeggen, maar de behandeling van met name de gevorderde stadia van melanoom is de afgelopen pakweg tien jaar enorm veranderd en complexer geworden. ‘Dat heeft onder andere tot gevolg dat er tegenwoordig op tal van momenten in het hele zorgtraject keuzes gemaakt kunnen en moeten worden’, zegt Van Elst. ‘Keuzes die in meer of mindere mate ingrijpende en langdurige of zelfs blijvende gevolgen kunnen hebben voor de rest van je leven. Het is dan belangrijk dat je bij keuzemomenten goed zicht hebt op de verschillende opties en de eventuele gevolgen ervan.’

Maar, zoals Van Elst uit eigen ervaring weet: ‘Op het moment dat je als patiënt de diagnose “melanoom” te horen krijgt, dan weet je natuurlijk nog amper iets af van de ziekte, de mogelijkheden tot behandeling en de mogelijke gevolgen ervan. En, eerlijk is eerlijk, ook niet alle zorgverleners met wie je te maken krijgt zijn tegenwoordig meer op de hoogte van alle ins en outs van de ziekte en de behandeling. De behandeling van melanoom is tegenwoordig een multidisciplinaire aangelegenheid waarin verschillende specialismen verschillende aspecten van de behandeling voor hun rekening nemen.’

Daarnaast is het zo dat niet alle behandelopties in alle ziekenhuizen beschikbaar zijn. Zo is de behandeling van patiënten met uitgezaaid melanoom voorbehouden aan de veertien melanoomcentra. En ook het uitvoeren van een halsklierdissectie, bijvoorbeeld, is een gespecialiseerde handeling die niet in alle ziekenhuizen kan worden uitgevoerd. ‘Logisch’, aldus Van Elst, ‘dat in de overige ziekenhuizen dan ook niet veel ervaring is met alle gevolgen van die ingreep voor de patiënt. Kortom, zowel de patiënt als de zorgverleners hebben vaak niet het totale overzicht van alle behandelopties en de bijbehorende consequenties. En daarbij gaat het overigens niet alleen over bijvoorbeeld de kans op genezing of langdurig stabiele ziekte of de bijwerkingen van de behandeling. Ook de combinatie van de behandeling met het werk en de mogelijke invloed op de vruchtbaarheid zijn voor de patiënt onderwerpen die doorslaggevend kunnen zijn voor de uiteindelijke therapiekeuze.’

De verpleegkundig specialisten zien de patiënten met stadium III melanoom als regiebehandelaar, onder supervisie van de oncoloog. Van Rens schat dat in het Radboudumc jaarlijks zo’n honderd patiënten op gesprek komen voor begeleiding bij de adjuvante therapie. De begeleiding begint met goede voorlichting. Die start al bij het eerste kennismakingsgesprek, voor- of nadat de patiënt bij de oncoloog is geweest. Dan worden de drie opties: adjuvante immuuntherapie, doelgerichte therapie of de mogelijkheid om niet te behandelen, besproken. Maar de patiënt hoeft dan nog niet te kiezen, zo benadrukken Sweegers en Van Rens. De verpleegkundig specialisten geven eerst uitleg over alle mogelijke keuzes. ‘We proberen samen met de patiënt een inschatting te maken’, vertelt Sweegers, ‘van wat het beste bij de patiënt past: thuis tabletten innemen of een keer per maand naar de dagbehandeling komen voor een infuus. Hoe is dat bijvoorbeeld in te passen in hun werk of andere activiteiten? De patiënten moeten de tabletten twee keer per dag innemen op de nuchtere maag. Dat is ingewikkeld, maar we hebben goede patiënteninformatie van de fabrikanten. Een van hen heeft bijvoorbeeld een schijfje ontwikkeld waarop patiënten de tijdsindicatie kunnen zien.’

Bijwerkingen immuuntherapie

De verpleegkundig specialisten geven ook voorlichting over de bijwerkingen van immuuntherapie per infuus (pembrolizumab of nivolumab) en doelgerichte therapie met tabletten (dabrafenib en trametinib). Sweegers: ‘De meest voorkomende bijwerkingen die ik in ons ziekenhuis zie bij patiënten die immuuntherapie krijgen, zijn lichte griepachtige verschijnselen: vermoeidheid, koorts, hoofpijn en spierpijn. Ik geef de patiënt meteen aan dat hij of zij daar wat paracetamol voor mag innemen en dat de klachten meestal na een paar dagen weer overgaan. Daarnaast zien wij nog andere bijwerkingen, bijvoorbeeld op de huid, zoals bultjes, pukkeltjes en jeuk.¹ Immuungerelateerde bijwerkingen komen minder vaak voor, maar hebben een veel grotere impact. Er kunnen auto-immuunreacties ontstaan door een ontregeld immuunsysteem.’ De immuungerelateerde bijwerking kan zich bijvoorbeeld uiten in een pneumonitis, colitis, nefritis, hepatitis of een endocrinopathie.¹ ‘Deze klachten kunnen zelfs voor blijvende afwijkingen zorgen, bijvoorbeeld van de schildklier’, zegt Sweegers daarover. ‘Bijwerkingen kunnen ieder moment ontstaan’, vult Van Rens aan. ‘Soms merken mensen de hele behandeling van een jaar lang niets, maar blijken ze na vijftien maanden bij de laatste scan toch ernstige klachten te hebben.’ Oogontstekingen, neurologische klachten als het Guillain-Barré syndroom of blijvende spierzwakte: de verpleegkundig specialisten zien onder hun patiënten de meest onverwachte bijwerkingen voorbijkomen. Sweegers: ‘Bij alles moeten we in het achterhoofd houden dat het een bijwerking kan zijn van de immuuntherapie.’

Momenteel zijn PD-1 en CTLA-4 de enige checkpoints waarvoor remmende medicijnen zijn geregistreerd, maar antistoffen tegen vele andere checkpoints zijn in onderzoek. De resultaten van de fase III-studie RELATIVITY-047 suggereren dat het eerste nieuwe checkpoint waarvoor een remmer beschikbaar komt, het lymfocyt-activeringsgen 3 (LAG3) wordt.¹ In deze studie werden patiënten met inoperabel of uitgezaaid stadium III/IV melanoom gerandomiseerd naar een standaardbehandeling met nivolumab of nivolumab gecombineerd met de LAG3-remmer relatlimab.

‘LAG3 lijkt een rol te spelen bij de uitputting van T-cellen’, vertelt Suijkerbuijk. ‘Daarom was de gedachte dat als je dit middel combineert met een PD-1-remmer, het de effectiviteit van PD-1-remmers kan versterken. In deze fase-III studie was dat ook zo. De mediane progressievrije overleving was 10 maanden in de groep die de combinatiebehandeling kreeg en 4,5 maand In de groep die alleen nivolumab kreeg.’ Volgens Suijkerbuijk was dit studieresultaat een van de verrassingen van ASCO 2021 Annual Meeting.

‘In de afgelopen jaren waren een aantal nieuwe immuuntherapieën in fase I- en II-studies veelbelovend, maar liet de fase III-studie geen relevant verschil zien. Dit is de eerste fase III-studie met positieve resultaten. Daarbij is het bijwerkingenprofiel van de combinatiebehandeling relatief gunstig. De incidentie van graad-3/4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen was met 19 procent hoger in de groep patiënten die de combinatie van relatlimab en nivolumab kreeg dan in de groep met montherapie nivolumab, waarvan 10 procent dergelijke bijwerkingen had.’

Bonenkamp heeft een aansprekend voorbeeld van waar het MDO in de keten Melanomen voor verbetering vatbaar was. ‘Als een patiënt werd aangemeld voor het MDO, dan werd deze voorheen zo snel mogelijk ingepland’, vertelt Bonenkamp. ‘Maar daardoor raakte een zorgvuldige inbreng van patiënten in het MDO in sommige gevallen in het gedrang. De snelheid ging soms ten koste van het verzamelen van gegevens om een patiënt goed te bespreken. De vaart die we er probeerden in te brengen was daarmee een hindernis voor een goed overleg.’

Voor het doorlichten van de processen rondom en tijdens een MDO werd gebruik gemaakt van de generieke MDO-blauwdruk, het basisinstrument van het project ‘Blauwdruk optimaal MDO’. Deze scan maakt onderscheid tussen verschillende fases van het MDO: aanmelding, voorbereiding, uitvoering, verslaglegging en terugkoppeling naar de patiënt en zorgverlener. Het team Melanomen van het Radboudumc voerde de scan uit en deze liet volgens Bonenkamp inderdaad zien dat de aanmelding niet altijd optimaal verliep. ‘Bij een goede voorbereiding hoef je niet telkens opnieuw een beeld te vormen van de patiënt. Dus een essentieel aspect van die regionale samenwerkingen is dat we allemaal leren om patiënten zo compleet mogelijk over te dragen en op de juiste manier in te brengen in een MDO. We hebben ontdekt dat als dit goed gestroomlijnd is, het proces dan aanzienlijk makkelijker verloopt. Want dan weten wij precies welk onderzoek nog plaats moet vinden en of het nodig is om een patiënt meteen op te roepen.’

Bonenkamp: ‘Over dergelijke aspecten hebben we een tijdlang met elkaar gesproken. En op basis daarvan is een soort stappenplan gemaakt dat bijvoorbeeld duidelijk maakt om wat voor soort verwijzing het gaat. Als de dokter alleen maar wil overleggen, dan volgt een ander traject dan wanneer een patiënt wordt verwezen. We zorgen er nu gewoon voor dat we elke aanmelding met de verwijzer bespreken, onder meer om duidelijk te krijgen om wat voor soort aanmelding het gaat. Pas dan kunnen we in het MDO een goed gesprek voeren over welk traject er moet volgen.’