MM is een kwaadaardige ziekte van het beenmerg, in het bijzonder de plasmacellen die normaal gesproken antistoffen maken. Bij MM zijn een of meerdere typen
plasmacellen ontspoord, waardoor die zich als myeloomcellen in het beenmerg opstapelen. Ze produceren continu het niet-functionele M-proteïne, dat wordt gebruikt voor diagnostiek van MM. De groei van myeloomcellen zorgt voor verdringing van de normale bloedaanmaak in het beenmerg. Daardoor ontstaat vaak anemie, trombocytopenie en soms een tekort aan witte bloedcellen. Daarnaast vindt verstoring van de botvorming plaats: de botaanmaak wordt geremd en de botafbraak gestimuleerd. Dat geeft botproblemen zoals fracturen, ingezakte wervels en pijnklachten. ‘Bovendien verstoppen de M-proteïnen de doorstroming in de nieren, met als gevolg verminderde nierfunctie of zelfs totale nierinsufficiëntie waarbij dialyse nodig is’, vertelt Sonneveld. ‘De myeloomcellen onderdrukken ook nog eens de normale afweer, waardoor de patiënt gevoelig wordt voor infecties. En al deze ziektekenmerken kunnen leiden tot secundaire kenmerken zoals orgaanstoornissen.’

Snel behandelen

MM ontstaat meestal op latere leeftijd, met 65 jaar als mediane leeftijd. Oudere patiënten hebben vaak comorbiditeit vanwege de leeftijd, maar patiënten jonger dan 70 hebben daar veelal minder last van. Bij hen kan MM vaak intensiever worden behandeld. Patiënten melden zich bij de huisarts met bijvoorbeeld rugpijn, een infectie of anemie. De diagnose gebeurt in eerste instantie door meting van het M-proteïne, met aanvullend beenmergonderzoek, een botscan en algemeen bloedonderzoek naar bijvoorbeeld anemie of nierfunctie. ‘Als de patiënt bij de internist-hematoloog komt, is er vaak indicatie om snel te gaan behandelen’, zegt Sonneveld. De eerste behandeling is meestal in een lokaal ziekenhuis, volgens landelijke richtlijnen vanuit de Werkgroep Multipel Myeloom van HOVON, waarvan Sonneveld voorzitter is.

Eerstelijnsbehandeling van MM gebeurt volgens Jak met name in perifere ziekenhuizen. De mediane overleving is de afgelopen jaren meer dan verdubbeld. ‘Tien tot vijftien jaar geleden was die ongeveer drie jaar. Maar voor fitte patiënten die een intensieve behandeling aankunnen, bereiken we al acht tot tien jaar. Met nieuwe therapieën heeft een deel van de patiënten met eerstelijnsbehandeling een progressievrije overleving van wel zestig maanden. Voor de oudere patiënt is dat dan ook misschien de enige behandeling die zij krijgen voor hun ziekte. Voor de jongere patiënten met een recidief kan een tweede behandeling nodig zijn. Het UMC Utrecht krijgt patiënten met recidief of refractair MM doorverwezen vanuit de regio.’

Niet wachten

De meeste patiënten hebben een respons op de eerste behandeling. Jonge patiënten krijgen na stamceltransplantatie een onderhoudsbehandeling, meestal met lenalidomide. ‘Deze patiënten volgen we poliklinisch aan de hand van het M-proteïne, calciumwaarden en de nierfunctie’, vervolgt Jak. ‘Bij progressie stijgt het M-proteïne en kijken we naar het ontstaan van CRAB-criteria: hypercalcemie, nierfunctiestoornis, anemie en lytische botlaesies. De definitie van ziekteprogressie is nauw omschreven in de criteria van de IMWG, de internationale myeloomwerkgroep. Die criteria kunnen leiden tot een formele indicatie voor nieuwe behandeling. Ook deze tweedelijnsbehandeling vindt veelal plaats in de periferie, maar zeker ook in de academie. Patiënten worden naar ons verwezen als er geen reguliere behandelopties meer zijn of als het verwijzend ziekenhuis een reguliere behandeling niet kan geven.’

Patiëntspecifieke factoren voor risicobepaling zijn onder andere leeftijd, kwetsbaarheid en comorbiditeit zoals nier- of hartschade. Kwetsbaarheid wordt gemeten met de veelgebruikte Frailty Index. Al deze factoren hebben een negatieve invloed op de overleving. ‘Uiteraard hangen deze factoren met elkaar samen’, legt Broijl uit. ‘Zo is er bij hogere leeftijd vaker sprake van bijvoorbeeld nier- of hartschade, en treden bij behandeling vaker bijwerkingen op zoals gastro-intestinale problemen of infecties.’

Veel ziektegerelateerde factoren

Daarnaast zijn er ziektegerelateerde factoren. Dat zijn er veel en ze worden verschillend ingezet, vertelt Broijl. Het gaat in eerste instantie met name om de ziektelast, oftewel de ‘hoeveelheid ziekte’ die een patiënt bij zich heeft. Dat wordt bepaald aan de hand van onder andere beta-2-microglobuline en albumine, het enzym LDH, nierschade, maar ook circulerende tumorcellen in het bloed. ‘Daarnaast spelen karakteristieken van plasmacellen een rol, zoals cytogenetische afwijkingen’, vervolgt Broijl. ‘Vrijwel altijd wordt daarvoor het Multipel Myeloma FISH-panel gebruikt, dat bestaat uit translocatie t(4;14), t(14;16), en deletie 17p. Er zijn ook bepalingen die nog niet standaard worden gedaan, zoals amplificatie of winst van 1q. Amplificatie of winst van 1q in combinatie met de andere FISH-afwijkingen is een slecht prognostische marker, en wordt gebruikt in de nieuwste risicoscore R2-ISS.’¹

De grens waarboven een MM-patiënt niet meer in aanmerking komt voor een stamceltransplantatie kruipt geleidelijk omhoog. De Nederlandse MM-richtlijn legt deze momenteel op 70 jaar. ‘De beslissing of een patiënt wel of geen stamceltransplantatie kan ondergaan moet altijd berusten op de afweging of de patiënt in kwestie de stamceltransplantatie wel of niet met succes kan ondergaan’, nuanceert internist-hematoloog Kaz Groen ook deze grens. Groen doet momenteel in het Amsterdam UMC bij prof. dr. Sonja Zweegman promotieonderzoek naar de behandeling van oudere MM-patiënten.

‘Uit de praktijk blijkt overigens dat internist-hematologen best goed in staat zijn in het schatten of een oudere patiënt een bepaalde behandeling met succes kan ondergaan’, vult hematoloog-in-opleiding Claudia Stege (Amsterdam UMC) aan. Zij rondt momenteel een promotieonderzoek, eveneens bij Zweegman, af naar de rol van frailty op de behandeluitkomsten bij MM. ‘Desondanks is er momenteel veel wetenschappelijke interesse voor het ontwikkelen van objectieve hulpmiddelen om die inschatting verder te verbeteren. Predictieve parameters die bovendien in de dagelijkse praktijk gemakkelijk te gebruiken zijn.’

Effectiviteit verder verbeterd

‘Immuuntherapie bij MM is er in verschillende smaken’, steekt Van de Donk van wal. ‘Oude bekenden zijn natuurlijk lenalidomide en pomalidomide, middelen die we IMiDs, voluit immunomodulatory drugs, noemen. Zij maken al lang deel uit van de diverse medicijncombinaties voor de behandeling van nieuw gediagnostiseerd MM en recidief MM. Onlangs zijn er twee medicijnen, iberdomide en CC-92480, ontwikkeld met eenzelfde werkingsmechanisme, namelijk binden aan cereblon en daardoor afbraak induceren van de eiwitten Ikaros en Aiolos. Deze twee medicijnen, ook wel aangeduid met de term CELMoDs (cereblon E3 ligase modulating drugs, red), binden krachtiger aan cereblon vergeleken met de IMiDs met als gevolg een sterkere immuunstimulatie en een hogere anti-myeloomactiviteit.¹ De klinische effectiviteit van iberdomide bij MM wordt nu in diverse studies onderzocht. Zoals de onder de vlag van het European Myeloma Network gestarte studie met iberdomide als onderhoudstherapie na autologe stamceltransplantatie.’² Een andere al langer beschikbare immuuntherapie bij MM zijn de anti-CD38-antilichamen zoals daratumumab en isatuximab.

Van de Donk: ‘Deze immuuntherapeutica zijn, in combinatie met IMiDs en/of proteasoomremmers zoals bortezomib en carfilzomib, effectief gebleken bij patiënten met een recidief. Inmiddels is de meerwaarde van daratumumab ook in de eerstelijnsbehandeling aangetoond. De CASSIOPEIA-studie heeft aangetoond dat het toevoegen van daratumumab aan bortezomib/thalidomide/dexamethason, kortweg D-VTd, bij patiënten die geschikt zijn voor transplantatie leidt tot een hoger percentage patiënten met een complete respons en/of negatieve minimale restziekte, wat zich vertaalt in een betere progressievrije overleving (PFS).³ En de MAIA-studie heeft laten zien dat in de eerste lijn toevoegen van daratumumab aan lenalidomide/dexamethason, D-Rd, bij patiënten die niet geschikt zijn voor transplantatie de progressievrije en totale overleving (OS) substantieel verbetert.⁴ En indien daratumumab wordt gecombineerd met VMP, bortezomib-melfalan-prednison, is er ook een verbetering van respons, PFS en OS. Op basis van deze studies is daratumumab als eerstelijnsbehandeling door de EMA goedgekeurd maar de vergoeding voor de combinaties D-VTd en D-Rd is in Nederland helaas nog niet geregeld.’

CAR T-celtherapie