De Nederlandse Kankerregistratie (NKR) registreert op basis van meldingen vanuit de pathologische laboratoria (via het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief) gegevens van kankerpatiënten. Daar zitten ook gegevens bij van patiënten die al bij hun diagnose metastases hadden. Maar als een patiënt metachroon metastases ontwikkelt, dan komt dat niet automatisch in deze registratie terecht. ‘Die metastasering komt vaak door beeldvormend onderzoek aan het licht. Als er geen bevestiging met pathologisch onderzoek plaatsvindt, dan krijgen we daar geen melding van’, vertelt Siesling.

Er is hierdoor op dit moment geen landelijk dekkende registratie van alle patiënten die op een bepaald moment een metastase hebben ontwikkeld. Het Southeast Netherlands Advanced Breast Cancer (SONABRE) Registry bevat behandelinformatie van wel ongeveer 4500 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom, zowel synchroon als metachroon, maar dit register wordt alleen door ziekenhuizen in de provincies Limburg en Noord-Brabant bijgehouden. Datamanagers bekijken hiervoor elk jaar de patiëntendossiers om te zien of een patiënt metastases heeft ontwikkeld. ‘Dat is voor heel Nederland niet te doen’, denkt Siesling. ‘Elk jaar wordt bij zo’n 12.000 mensen niet-gemetastaseerd mammacarcinoom vastgesteld. Die groep is veel te groot om ieder jaar handmatig de ziektestatus van bij te houden.’

‘Je kunt de patiëntenzorg zo inrichten dat het makkelijker wordt om gerandomisserde trials te doen met real-world data’

Patiënten met HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom in een vroeg stadium worden in eerste instantie behandeld met chirurgie, eventueel aangevuld met radiotherapie. Patiënten met een verhoogd risico op een recidief en/of metastasen op afstand komen bovendien in aanmerking voor adjuvante behandeling met endocriene therapie, vaak in combinatie met chemotherapie.¹ ‘We weten dat de meerwaarde van adjuvante chemotherapie voor de gehele groep patiënten met HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom beperkt is en dat lang niet alle patiënten er baat bij hebben.² Tegelijkertijd is chemotherapie op de korte en lange termijn geassocieerd met aanzienlijke bijwerkingen. Daarom was er behoefte aan een overtuigende test die, naast de gangbare patiënt- en tumorkenmerken, zoals leeftijd, tumorvolume, menopauzale status en lymfeklierstatus bij individuele patiënten de uitkomst van chemotherapie kan voorspellen’, aldus De Jongh.

Moleculaire test

Oncotype DX is een moleculaire test die in weefsel van vroegstadium HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom via een real-time, high-throughput, reverse transcriptie-polymerasekettingreactie de expressieniveaus bepaalt van zestien kankergerelateerde genen en vijf referentiegenen (zie figuur hieronder).³ Op basis van deze expressieniveaus berekent de test bij drie subgroepen het Recurrence Score® resultaat (RS), dat loopt van 0 tot 100. De drie subgroepen die worden onderscheiden zijn: patiënten ouder dan 50 jaar met negatieve locoregionale lymfeklieren plus postmenopauzale patiënten met positieve lymfeklieren (groep 1), patiënten van 50 jaar of jonger met negatieve locoregionale lymfeklieren (groep 2) en premenopauzale patiënten met positieve lymfeklieren (groep 3). De RS in combinatie met de subgroep waartoe een patiënt behoort, geeft aan hoe groot het geschatte voordeel van adjuvante chemotherapie is. Een RS van 26 of meer duidt op een hoog risico op een recidief en/of metastasen op afstand en een substantieel voordeel van chemotherapie. Bij een score lager dan 26 is de meerwaarde van chemotherapie grotendeels afhankelijk van de subgroep waartoe de patiënt behoort. Zo heeft chemotherapie in dat geval geen meerwaarde bij groep 1, maar wordt geschat dat 2,9 procent van de patiënten in groep 3 wel baat heeft bij chemotherapie. Bij patiënten in groep 2 is de situatie complexer. In deze subgroep wordt de meerwaarde van chemotherapie als nihil geschat als de patiënten een RS onder 16 hebben. Bij een score van 16-20 heeft ongeveer 1,6 procent van de patiënten baat bij chemotherapie, bij een score van 21-25 is dit 6,5 procent. In de gerandomiseerde fase III-studie TAILORx is bij 10.273 patiënten met HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom met negatieve lymfklieren aangetoond dat de Oncotype DX-test de meerwaarde van adjuvante chemotherapie adequaat kon voorspellen.⁴ De fase III-studie RxPONDER heeft bovendien de voorspellende waarde van de test aangetoond bij 5.015 patiënten met HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom met positieve lymfeklieren.⁵

‘Dat CDK4/6-remmers de progressievrije overleving verlengen als ze worden toegevoegd aan endocriene therapie bij HR-positief, HER2-negatief gemetastaseerd mammacarcinoom, is uit verschillende studies gebleken’, vertelt Konings. De middelen remmen de celcyclus. Inmiddels zijn er drie verschillende soorten op de markt: palbociclib, ribociclib en abemaciclib. In de eerste lijn zijn ze geregistreerd in combinatie met aromataseremmers en in tweede of latere lijnen met de oestrogeenreceptorantagonist fulvestrant.

Op ASCO 2021 Annual Meeting werden overlevingsdata van de MONALEESA-3-studie gepresenteerd. Deze trial onderzoekt bij postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelig, gemetastaseerd mammacarcinoom het effect van toevoeging van ribociclib aan endocriene therapie met fulvestrant in de eerste en tweede lijn. Patiënten in de onderzoeksgroep kregen elke dag 600 mg ribociclib en fulvestrant, met na elke drie weken een rustweek. De data na 56 maanden follow-up lieten een overleving zien van 41,5 maanden bij patiënten die alleen endocriene therapie kregen, en 53,7 maanden in groep die ook ribociclib kreeg^.1 ‘Patiënten leefden dus bijna een jaar langer met ribociclib erbij’, aldus Konings.

Meer dan vijf jaar

Bij ongeveer 5 tot 10 procent van de patiënten met mammacarcinoom is sprake van een erfelijke aanleg, bijvoorbeeld door pathogene varianten in het BRCA1-, BRCA2-, CHEK2-, PALB2-, of ATM-gen. De richtlijn Borstkanker bevat duidelijke criteria over welke patiënten moeten worden verwezen naar een klinisch geneticus voor DNA-onderzoek. In de praktijk worden echter niet alle patiënten die daarvoor in aanmerking komen, doorgestuurd. Vrouwen met een lager opleidingsniveau of een migratieachtergrond krijgen minder vaak een verwijzing voor erfelijkheidsonderzoek, blijkt uit eerder onderzoek van de onderzoeksgroep van Ausems.^1-2

In een poging om deze situatie te verbeteren en te zorgen voor mainstreaming van genetisch onderzoek, startten Ausems en haar collega’s enkele jaren geleden met het FOCUS borstkankerproject. Daarbij werd een geaccrediteerde online scholingsmodule aangeboden aan de deelnemende ziekenhuizen. Met name chirurg-oncologen en verpleegkundig specialisten die betrokken zijn bij de behandeling van mammacarcinoom, en mammacareverpleegkundigen werden geschoold in de verschillende aspecten van genetisch onderzoek bij mammacarcinoom. Daarna konden zij zelf de voor- en nadelen van het DNA-onderzoek met de patiënt bespreken en dit onderzoek ook aanvragen. Daarbij voorziet het project in checklists voor de selectie van patiënten en is samen met patiëntenorganisaties voorlichtingsmateriaal voor patiënten ontwikkeld. ‘Uit het onderzoek blijkt dat er nu bij meer patiënten DNA-onderzoek wordt uitgevoerd’, zegt Ausems. ‘Waarschijnlijk komt dat door een meer gestandaardiseerde aanpak en meer bewustwording bij de artsen en verpleegkundigen.’

Doordat de hoofdbehandelaar of de verpleegkundige de informatie over het erfelijkheidsonderzoek zelf met de patiënt bespreekt, hoeft de patiënt niet meer naar de klinisch geneticus. De nieuwe werkwijze is voor patiënten minder belastend. ‘Voor een patiënt die de taal niet goed spreekt of ingewikkelde informatie moeilijk kan begrijpen, is een verwijzing naar een ander ziekenhuis voor erfelijkheidsonderzoek best lastig’, stelt Ausems. ‘Dat weten we uit ander onderzoek dat we gedaan hebben. Als de behandelaar DNA-onderzoek kan bespreken in het consult waar een patiënt toch al naar toe moet, dan is de drempel lager.’³

‘De moleculaire diagnostiek betrof tot dusver vooral coloncarcinomen, longcarcinomen en melanomen’, vertelt Schuuring. ‘Maar er komt nu een hele rij nieuwe doelgerichte middelen beschikbaar, ook voor andere tumortypen zoals mammacarcinoom, waarvoor specifieke moleculaire diagnostiek nodig is. Bij de afspraken over de vergoeding van deze behandelingen, wordt echter geen rekening gehouden met de vergoeding van de moleculaire diagnostiek. Omdat deze moleculaire diagnostiek uitgevoerd moet worden om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt voor deze behandeling, zijn ziekenhuizen momenteel genoodzaakt om zelf met hun zorgverzekeringen te onderhandelen.’

Een voorbeeld van zo’n nieuw middel is de PIK3K-remmer alpelisib. Het is door de EMA toegelaten tot de markt en heeft in Nederland een positief advies van de commissie BOM gekregen.¹ Alpelisib is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom, dat niet (meer) reageert op endocriene behandeling en waarin een mutatie in het PIK3CA-gen is vastgesteld. Het advies van de commissie BOM heeft het gebruik van alpelisib aangescherpt tot de 11 PIK3CA-mutaties waarvoor de effectiviteit in klinische studies is aangetoond.

Volgens een State of the Art rapport dat samen met Schuuring is geschreven voor Novartis, de fabrikant van alpelisib, komen in de komende jaren zo’n 820 patiënten per jaar in aanmerking voor deze doelgerichte therapie.² Het rapport beveelt aan om een test te gebruiken die uitgevoerd kan worden op paraffinemateriaal (FFPE-biopten) en die tenminste alle 11 genoemde mutaties in het PIK3CA-gen kan opsporen, bij voorkeur met next generation sequencing (NGS). Schuuring: ‘Gebruik van paraffinemateriaal is de standaard in de Nederlandse pathologie. Een bijkomend voordeel van NGS is dat je de analyse van mammacarcinoom gemakkelijk kunt uitbreiden wanneer nieuwe doelgerichte behandelingen beschikbaar komen en analyse van andere predictieve markers, zoals BRCA1, AKT en ESR1, nodig is.’

Schaafsma onderzocht in de periode van 2004 tot 2015 het gebruik van de Oncotype DX-genexpressietest in een groep van 375.000 Amerikaanse vrouwen met mammacarcinoom en het effect ervan.¹ Het gebruik van de genexpressietest nam in die periode gestaag toe en werd toegepast bij 1,5 tot 34 procent van de patiënten. Tegelijkertijd daalde het gebruik van chemotherapie in deze groep vrouwen van 42 naar 36 procent.¹

‘Het artikel maakte deel uit van mijn promotieonderzoek’, legt Schaafsma, onderzoeker bij het Department of Microbiology and Immunology van het Dartmouth College in Hanover, uit. ‘Dat bestond uit twee onderdelen. De ene helft ging over immuungerelateerde karakteristieken in tumorbiopten die in verband staan met de uiteindelijke prognose van patiënten. Het andere deel had betrekking op genetische en mRNA-variaties die optreden in een tumor en die gebruikt kunnen worden voor gepersonaliseerde behandeling. De focus lag daarbij op het ontwikkelen van tests. Het onderzoek naar de implementatie van de Oncotype DX-genexpressietest was daar eigenlijk een afsluiting van. We wilden zien hoe een test in de klinische praktijk wordt gebruikt en of patiënten daar echt baat bij hebben.’

Schommelingen