De KRAS G12C-mutatie komt voor bij 3 tot 4 procent van de patiënten met colorectaal carcinoom (CRC), en is een negatieve voorspeller van de effectiviteit van cetuximab. Adagrasib bindt selectief aan KRAS G12C, en houdt het in inactieve staat. De EGFR-signaalroute speelt mogelijk een rol bij reactivering van KRAS, wat een rationale biedt voor combinatie van adagrasib met de EGFR-remmer cetuximab.

De fase I/II-studie KRYSTAL-1 evalueerde adagrasib in meerdere groepen patiënten met gevorderde solide tumoren met een met KRAS G12C-mutatie. In de CRC-cohorten kregen patiënten adagrasib als monotherapie (n = 46) of in combinatie met cetuximab (n = 32). De patiënten waren uitgebreid voorbehandeld met gemiddeld drie therapieën. Tijdens het ESMO Congress 2021 werden de eerste resultaten gepresenteerd na een mediane follow-up van 8,9 maanden voor adagrasib monotherapie en zeven maanden voor de combinatiebehandeling van adagrasib en cetuximab.¹

In de groep die adagrasib monotherapie kreeg zagen de onderzoekers een responskans van 22 procent en een ziektecontrolepercentage van 87 procent. De mediane tijd tot eerste respons was 1,4 maanden en de mediane responsduur was 4,2 maanden. De mediane progressievrije overleving bedroeg 5,6 maanden.

De studie toont vooral een voordeel aan bij patiënten met mismatch-repair deficiënties (dMMR), maar suggereert dat ook patiënten zonder mismatch-repair deficiënties (pMMR) baat hebben bij immuuntherapie.¹ In de totale groep patiënten was de mediane progressievrije overleving (PFS) 11,5 maanden bij behandeling met FOLFOXIRI en bevacizumab en 13,1 maanden bij FOLFOXIRI, bevacizumab en atezolizumab (HR: 0,69; P = 0,012). De responspercentages in beide groepen waren niet significant verschillend, met respectievelijk 64 en 59 procent. Een subgroepanalyse toonde dat met name patiënten met dMMR een groot voordeel hadden van de toevoeging van atezolizumab, met een mediane PFS van 6,6 maanden in de controlegroep versus ‘niet bereikt’ bij patiënten die ook atezolizumab kregen (HR 0,11, P = 0,002). Maar ook patiënten met pMMR leken enig voordeel te hebben, met een mediane PFS van 11,4 vs. 12,9 maanden (HR: 0,78; P = 0,071). Data over de totale overleving waren nog niet geschikt voor analyse. Het toevoegen van atezolizumab had verder geen grote invloed op het optreden van bijwerkingen.

De AtezoTRIBE-studie is geïnitieerd door de Italiaanse GONO-onderzoeksgroep. In totaal kregen 218 patiënten met niet-resectabel gemetastaseerd microsatelliet stabiel CRC maximaal 8 kuren FOLFOXIRI en bevacizumab (n = 73) of FOLFOXIRI, bevacizumab en atezolizumab (n = 145). Vervolgens kregen patiënten een onderhoudsbehandeling met respectievelijk 5FU en bevacizumab of deze combinatie plus atezolizumab. De combinatie van immuuntherapie met de angiogeneseremmer bevacizumab zou hypothetisch gezien voordeel op kunnen leveren, onder meer omdat bevacizumab de activiteit van immuunsuppressieve cellen vermindert en de infiltratie van T-cellen in de tumor bevordert.

In studies bij gemetastaseerd CRC waarin deze strategie is onderzocht, werd tot nog toe geen voordeel van immuuntherapie gezien. Dit waren met name onderzoeken in latere behandellijnen. De Italiaanse onderzoekers hoopten op een betere effectiviteit in de eerste lijn, omdat chemotherapie naar verwachting de hoeveelheid tumorantigenen verhoogt.

Een eerdere studie toonde dat neoadjuvante immuuntherapie met nivolumab en ipilimumab bij patiënten met vroegstadium dMMR colorectaal carcinoom bij een fors percentage – ongeveer 60 procent – tot een pathologisch complete respons leidt.¹ Amerikaanse onderzoekers onderzochten vervolgens het effect van immuuntherapie als monotherapie bij 35 patiënten met diverse tumoren met dMMR/microsatelliet-instabiliteit (MSI-H).² Alle deelnemers hadden een hoogrisico, lokaal gevorderde tumor. Dit was veelal een colorectaal carcinoom (n = 27). Daarnaast ging het onder meer om een maagtumor, meningioom of pancreascarcinoom. Alle patiënten ontvingen twee kuren neoadjuvant pembrolizumab, waarna werd nagegaan of patiënten hier voordeel bij hadden. Als dit zo was, dan kregen patiënten nog zes kuren erbij. Voor patiënten zonder voordeel stopte de studie op dat moment. Na deze zes kuren vond chirurgische resectie plaats of continueerden de patiënten de behandeling tot maximaal één jaar. Het primaire eindpunt van de studie was de mate waarin een pathologisch complete respons wordt bereikt en de veiligheid van de behandeling.

Van de 33 evalueerbare patiënten ondergingen 14 patiënten een operatie en besloten 19 patiënten om een andere strategie toe te passen. Van deze patiënten werden er 9 op het moment van analyse nog steeds behandeld, 4 completeerden de maximale behandeling van 1 jaar en 5 patiënten stopten met de behandeling voordat het jaar was volgemaakt.

Na een mediane follow-up van 9,5 maanden bleek dat een pathologisch complete respons optrad bij 69 procent van de patiënten die tenminste drie kuren neoadjuvante behandeling hadden gehad (n = 13) en een resectie ondergingen. Echter, ook bij de patiënten zonder pathologisch complete respons was sprake van een duidelijke ziektereductie. Het objectieve responspercentage, bepaald met behulp van beeldvorming, was 75 procent: 25 procent was een complete respons, 50 procent een partiële respons, 22 procent stabiele ziekte en 3 procent progressieve ziekte.