Vroegtijdige moleculaire diagnostiek van belang bij mCRC
Het aantal doelgerichte behandelingen voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) neemt toe. Om na te gaan of een patiënt in aanmerking komt voor een of meer van deze behandelopties, is moleculaire diagnostiek noodzakelijk. Bij voorkeur gebeurt dat vóór de start van de eerstelijnsbehandeling, aldus patholoog dr. Petur Snaebjornsson. Want dan kun je zowel alle keuzes voor de eerstelijnsbehandeling overwegen als anticiperen op mogelijke latere lijnen van therapie.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Ruim 10 jaar geleden stelde men vast dat voor mCRC EGFR-remmers als cetuximab en panitumumab alleen effectief zijn bij mCRC-patiënten bij wie de tumorcellen een niet-gemuteerd KRAS-gen bevatten.1-2 ‘In de afgelopen jaren zijn hier meer moleculaire markers bijgekomen. Zoals mutaties in NRAS en BRAF, die bepalen of een patiënt mogelijk respons zal vertonen op behandeling met een EGFR-remmer of een BRAF-remmer. En recent dus de MSI-status.’
‘Daarmee houdt het niet op’, aldus Snaebjornsson. ‘In studies is inmiddels aangetoond dat ook HER2- en MET-overexpressie, NTRK-, ROS1-, ALK- of RET-fusies predictieve waarde hebben.3 Hierbij zijn voor NTRK al geregistreerde therapieën beschikbaar. We zien dus een toename aan moleculaire markers die de internist-oncoloog kunnen helpen voor een patiënt de meest kansrijke geregistreerde of experimentele systemische behandeling te selecteren.’
‘Alle behandelopties zouden altijd objectief ter sprake moeten komen’
Specialisten en patiëntenvertegenwoordigers van het Deltaplan Alvleesklierkanker werken momenteel aan een keuzehulp voor gemetastaseerd pancreascarcinoom. Oncologisch specialisten in Nederland behandelen de ziekte in dat stadium doorgaans met FOLFIRINOX. Internist-oncoloog dr. Geert Cirkel vermoedt dat patiënten met behulp van de keuzehulp in overleg met hun behandelaars vaker zullen kiezen voor de behandeloptie NAB-paclitaxel-gemcitabine.
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Het in november 2019 gelanceerde Deltaplan Alvleesklierkanker is een multidisciplinair samenwerkingsverband tussen de 15 Nederlandse expertisecentra voor pancreascarcinoom en de patiëntenorganisaties Living With Hope en Maag Lever Darm Stichting. De betrokken specialismen in de centra bundelen de krachten op het gebied van zorg en onderzoek, in nauwe samenwerking met de patiëntenvertegenwoordigers. ‘Zij spelen een prominente rol in het geheel’, vertelt Cirkel. ‘Feitelijk komen dus alle relevante mensen en partijen in het Deltaplan samen. Zij hebben één gezamenlijk doel: het verbeteren van de zorg voor mensen met pancreascarcinoom. Dat gaat niet alleen om behandeling en overleving, maar ook om kwaliteit van leven en de betrokkenheid van de patiënt.’
Nog geen doorbraak
De betrokkenen organiseren vanuit het Deltaplan congressen, symposia en andere bijeenkomsten om informatie te delen. Ook zetten zij studies op en stemmen behandelplannen met elkaar af. Dat gebeurt in nauwe samenwerking met de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) en de patiëntenorganisaties. Bij pancreascarcinoom is het volgens Cirkel nog steeds wachten op een doorbraak die zal leiden tot betere behandeling. ‘Het is een ziekte waarbij helaas nog steeds weinig vooruitgang wordt geboekt. Daarom blijft onderzoek nodig.
De plaats van apalutamide plus ADT bij mHSPC-patiënten
De finale analyse van de TITAN-studie, waarbij apalutamide aan androgeendeprivatietherapie (ADT) wordt toegevoegd bij patiënten met gemetastaseerd hormoonsensitief prostaatcarcinoom (mHSPC), laat volgens de Canadese medisch oncoloog dr. Kim Chi goede effectiviteit, goede tolerantie en gebruiksgemak zien. De hoofdonderzoeker van de TITAN-studie licht de resultaten toe en geeft zijn visie op de plaats van het medicament in het behandelarsenaal voor mHSPC.
Leestijd: 4 minuten
Koen Scheerders
beeld: BC Cancer-Vancouver Centre
De TITAN-onderzoekers onderzochten of toevoeging van apalutamide aan ADT bij mHSPC-patiënten zou leiden tot verlenging van de progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS). In 2019 publiceerden zij de interim-resultaten in The New England Journal of Medicine.1 Eind 2020 publiceerde de NVMO-commissie BOM op basis van deze interim-analyse een positief advies voor toevoeging van apalutamide aan ADT bij mHSPC-patiënten in de Nederlandse behandelsetting.2 Begin dit jaar presenteerde Chi tijdens het virtuele 2021 Genitourinary Cancers Symposium van de ASCO de resultaten van de finale analyse van de TITAN-studie.3
Intensivering bovenop ADT
Volgens Chi moet ADT-monotherapie voor mHSPC-patiënten niet langer worden gezien als standard of care. ‘Data van de TITAN-studie en enkele andere studies laten zien dat intensivering van de behandeling door ADT te combineren met een ander medicament, bijvoorbeeld chemotherapie, de OS bij deze patiënten verbetert.’4-5 Chi stelt dat er altijd uitzonderingen op de regel zullen zijn, bijvoorbeeld bij patiënten die de combinatie van ADT met een bepaald medicament niet goed verdragen. ‘Er zijn verschillende opties waaruit we kunnen kiezen: toevoeging van abirateron6, apalutamide7 of docetaxel’, zegt Chi. Abirateron is enkel geregistreerd voor nieuw gediagnosticeerd hoogrisico-mHSPC.
Beperkte implementatie nieuwe therapieën mammacarcinoom leidt mogelijk tot minder overlevingswinst
Sinds 2007 wordt de behandeling en het resultaat ervan bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom in ziekenhuizen in Brabant en Limburg vastgelegd in de SONABRE-database. Dit register laat zien hoe de implementatie van nieuwe therapieën verloopt en levert waardevolle informatie over voorschrijfgedrag. Voor artsen is dit vaak een eyeopener.
Leestijd: 4 minuten
Raymon Heemskerk
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Veertien jaar geleden kreeg het Maastricht UMC+ subsidie van ZonMw om te kijken of de destijds nieuwe angiogeneseremmer bevacizumab bij gemetastaseerd mammacarcinoom doelmatig werd ingezet. ‘We hebben het project breed opgezet en zijn vanaf 2007 de data van alle behandelingen van deze patiëntengroep gaan registreren’, vertelt prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen. Anno 2021 bestaat het Southeast Netherlands Advanced Metastatic Breast Cancer Registry (SONABRE) nog steeds. ‘We vonden de data uit de klinische praktijk zelf heel interessant en ook veel firma’s hadden er interesse in. Zo zijn we, in een tijd dat er nog niet zoveel interesse in registers was, begonnen met uitzoeken hoe de real life praktijk eruitziet en hoe we die praktijk kunnen verbeteren met informatie uit het register.’
‘Vaak wordt gedacht dat wanneer een middel in de richtlijn komt, het vanzelf wel bij de patiënt terecht komt. Onze studie toont aan dat je daar niet vanuit kunt gaan’
Op dit moment worden alle patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom in twaalf ziekenhuizen in Limburg en Brabant in SONABRE geïncludeerd. Het niet-WMO plichtig register bevat nu gegevens van bijna 4500 patiënten, die kunnen gebruikt worden voor observationeel onderzoek. ‘De data zijn geanonimiseerd, waardoor patiënten geen toestemming voor de registratie hoeven te geven. Voor de opname van gegevens over de kwaliteit van leven wordt echter wel informed consent gevraagd’, aldus Tjan-Heijnen. ‘Omdat we alle patiënten registreren, kunnen we bijvoorbeeld ook zien hoeveel procent geen behandeling krijgt.’
Diagnostiek en betekenis van HER2-low mammacarcinoom
Een mammacarcinoom werd tot voor kort geclassificeerd als HER2-positief of HER2-negatief. Recent is daar een derde variant bijgekomen: HER2-low, mammatumoren met intermediaire HER2-eiwitexpressie. De bestaande detectiemethoden voor deze HER2-variant hebben echter beperkingen. Dr. Carolien van Deurzen vertelt wat er precies aan schort en hoe de detectie mogelijk kan verbeteren. Internist-oncoloog dr. Agnes Jager legt uit waarom een gedegen identificatie van HER2-status van belang is voor de kliniek.
Leestijd: 5 minuten
dr. Marijke van Oosten
beeld: Puur Pulles Fotografie
De klassieke HER2-indeling is gebaseerd op immunohistochemisch onderzoek (IHC) en in situ hybridisatie (ISH). Op basis van de IHC-kleuring is mammacarcinoomweefsel in te delen in vier categorieën: simpelweg 0, 1, 2, en 3 genoemd. Hoe donkerder de aankleuring; hoe hoger het getal dat het tumorweefsel toebedeeld krijgt. ‘Bij een 0 en 1 is de tumor HER2-negatief’, legt Van Deurzen uit. ‘Een 3 betekent positief. Als uit het immunohistochemisch onderzoek een 2 komt, dan volgt een in situ hybridisatie. Is deze negatief, dan is de tumor HER2-negatief. Bij een positief resultaat, is de tumor HER2-positief.’ De diagnostiek voor HER2 kent dus een dichotome uitslag: positief bij HER2-overexpressie, of negatief bij weinig tot geen HER2-expressie (zie grafiek). Die uitslag is relevant voor de kliniek. Patiënten met HER2-positieve tumoren komen in aanmerking voor behandeling met therapie gericht tegen HER2; bij patiënten met HER2-negatieve tumoren zijn deze middelen niet effectief.
‘Met de inzet van artificial intelligence kan de beoordeling objectiever worden’
Sinds kort wordt er steeds meer onderzoek gedaan naar een derde HER2-variant: HER2-low. Tumoren van dit type hebben een intermediaire expressie van het HER2-eiwit. Of een tumor HER2-low is, kan worden vastgesteld met de eerdergenoemde IHC en ISH.1 Van Deurzen: ‘Het gaat om tumoren die immunohistochemisch gezien een 1 zijn of een 2 waarbij de in situ hybridisatie negatief is.’ Dat betekent dat tumoren die al als HER2-positief te boek stonden, HER2-positief blijven. Een deel van de voorheen HER2-negatieve tumoren zijn volgens genoemde criteria HER2-low.
Ontwikkelingen HER2-gerichte therapie nog niet ten einde
Onderzoeken met de nieuwe HER2-gerichte behandelingen trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) en tucatinib blijven indrukwekkende resultaten opleveren bij uitgebreid voorbehandelde patiënten. Inmiddels wordt onder meer nader onderzocht wat de effectiviteit is van T-DXd bij patiënten met hersenmetastasen. Dr. Vincent Dezentjé geeft een overzicht van onderzoeksresultaten tot nog toe.
Leestijd: 4 minuten
Twan van Venrooij
beeld: https://www.sabcs.org/
Tijdens het San Antonio Breast Cancer Symposium 2020 presenteerden onderzoekers onder meer een update van de fase II-studie DESTINY-Breast01 met trastuzumab-deruxtecan (T-DXd).1 Op het moment van deze analyse was de mediane follow-up 20,5 maanden, ten opzichte van 11,5 maanden bij de eerdere analyse.2 De resultaten toonden grotendeels eenzelfde beeld, maar de responspercentages en de mediane progressievrije overleving (PFS) waren verder verbeterd. In de analyse gepubliceerd in NEJM was de mediane responsduur 14,8 maanden en de mediane PFS 16,4 maanden; in de nieuwe analyse was de mediane responsduur 20,8 maanden en de mediane PFS 19,4 maanden. Het objectieve responspercentage ging van 60,9 naar 61,4 procent. Dezentjé: ‘Je ziet in klinische studies bij uitgezaaide borstkanker niet vaak zulke hoge responspercentages en zulke langdurige responsen. En vooral niet bij patiënten die in mediaan zes of zeven eerdere lijnen zijn behandeld.’
De resultaten hebben inmiddels geleid tot een registratie van T-DXd door de European Medicines Agency (EMA), maar voordat het medicijn in Nederland als standaardzorg kan worden ingezet, moet er nog een obstakel worden weggenomen, vertelt Dezentjé. ‘Dat dit geen gerandomiseerde fase III-studie is maar een eenarmige fase II-studie, maakt het wat lastig. Het middel is nog niet onderzocht ten opzichte van de huidige standaardbehandelingen. Desondanks kun je je niet aan de indruk onttrekken dat dit echt meerwaarde heeft en dat is ook de reden dat de EMA een conditionele goedkeuring heeft gegeven in afwachting van de gerandomiseerde fase III-studie DESTINY-Breast02. Maar dat zorgt vervolgens voor de opmerkelijke situatie dat de commissie BOM volgens haar beoordelingscriteria op basis van een eenarmige fase II-studie geen advies kan uitbrengen. Het is denkbaar dat men in de NVMO-vergadering hierover toch besluit om het criterium wat ruimer te hanteren, zodat het middel wel kan worden beoordeeld.’
Dezentjé hoopt dat ondanks deze horde de behandeling wel op relatief korte termijn beschikbaar zal komen. ‘Los van een beoordeling van de commissie BOM kunnen de zorgverzekeraars informeren bij de beroepsgroep en ervoor zorgen dat het middel op de markt komt in Nederland. Naar alle waarschijnlijkheid zullen zowel T-DXd als tucatinib in de sluis gaan voor dure geneesmiddelen.’
Aanbeveling farmacotherapie sneller doorvoeren in richtlijn
De adviezen van de commissie BOM volgen de wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van nieuwe oncolytica op de voet. De aanbevelingen in de multidisciplinaire richtlijnen voor oncologische aandoeningen, daarentegen, lopen nogal eens achter bij de wetenschappelijke ontwikkelingen. Internist-oncoloog dr. Carolien Smorenburg, breekt een lans voor een aanpassing in de richtlijnprocedure zodat de richtlijn de commissie BOM op de voet kan gaan volgen.
Leestijd: 6 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Al ruim twintig jaar brengt de commissie BOM met de regelmaat van de klok adviezen uit over nieuwe oncologische geneesmiddelen die door de European Medicines Agency (EMA) zijn toegelaten tot de Europese markt of nieuwe indicaties van bestaande geneesmiddelen die door de EMA zijn goedgekeurd. ‘De commissie BOM beoordeelt aan de hand van objectieve criteria, de PASKWIL-criteria, of het geneesmiddel voldoende toegevoegde waarde heeft ten opzichte van de reeds bestaande geneesmiddelen voor die indicatie’, legt Smorenburg uit. ‘Valt deze beoordeling positief uit, dan geeft de commissie BOM een positief advies over het gebruik van het geneesmiddel in de oncologische praktijk. Daarmee zegt de commissie BOM in feite dat het gebruik van het betreffende middel – voor die bepaalde indicatie – voldoet aan de huidige stand der wetenschap. Hetgeen voor het Zorginstituut Nederland doorgaans reden is om vervolgens de vergoeding van het middel te regelen. Voor de oncologische praktijk is een positief advies van de commissie BOM in ieder geval reden om het nieuwe medicijn of de nieuwe indicatie zo snel mogelijk te implementeren in de behandelprotocollen. Doordat deze commissie doorgaans relatief kort na de goedkeuring van de EMA met haar advies komt, kunnen de internist-oncologen in Nederland de nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen op de voet volgen.’
‘Je zou bij wijze van spreken de dag dat een advies van de commissie BOM openbaar gemaakt wordt, ook de tekst van de richtlijn kunnen aanpassen’
Zorgnetwerk voor niercelcarcinoom leidt tot daling praktijkvariatie
Sinds 2017 werken drie ziekenhuizen in de regio Amsterdam samen bij de zorg voor nierkankerpatiënten. Het Nierkankernetwerk Amsterdam (NKNA) heeft geleid tot minder praktijkvariatie, het vaker opvolgen van MDO-adviezen en verbeterde shared-decision making, vertellen initiatiefnemers dr. Patricia Zondervan, prof. dr. Axel Bex en dr. Brunolf Lagerveld.
Leestijd: 4 minuten
Twan van Venrooij
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Zorg leveren samen met regionale partners of in samenwerking met een landelijk netwerk neemt al jaren in omvang toe. Ook binnen de oncologie zijn er inmiddels diverse zorgnetwerken actief. Maar waar de oprichting hiervan in sommige gevallen vooraf werd gegaan door vele vergaderingen, ontstond het NKNA heel spontaan, vertelt uroloog Patricia Zondervan. ‘We zijn 3,5 jaar geleden begonnen met als enig doel om gezamenlijk te kunnen overleggen, en dus niet vanuit het idee om een netwerk op te richten met een groter doel. Ik wilde bijvoorbeeld vooral zelf meer feedback krijgen, want mijn collega’s doen met name prostaat- en blaaskanker. De gedachte was: wij zitten in ons eentje in de spreekkamer met de patiënt, terwijl je weet dat het belangrijk is dat collega’s elkaar kunnen corrigeren.’
Het gezamenlijke MDO heeft bovendien voordelen voor artsen in opleiding
Zondervan en mede-initiatiefnemers uroloog Axel Bex en uroloog Brunolf Lagerveld houden sindsdien wekelijks een gezamenlijk nierkanker-MDO, waarbij ook internist-oncologen, (interventie)radiologen, radiotherapeuten en andere urologen uit de drie ziekenhuizen aansluiten. Zondervan: ‘Ik zat in het begin in mijn eentje, maar vervolgens zagen ook anderen in dat dit een belangrijk overleg is en sloten steeds meer mensen uit mijn ziekenhuis zich aan. Dat ging ook wel eens gepaard met meningsverschillen tussen de verschillende disciplines, maar je ziet in de afgelopen drie jaar dat de mensen meer naar elkaar toe gegroeid zijn en enthousiast zijn geworden.'
Behandelarsenaal voor gevorderd niercelcarcinoom blijft groeien
Het aantal opties voor de (eerstelijns)behandeling van gevorderd niercelcarcinoom blijft gestaag toenemen. Na de succesvolle resultaten van diverse combinaties van immuun- en doelgerichte therapieën zijn nu ook therapieën met een heel ander werkingsmechanisme onderwerp van onderzoek. Zoals de HIF2α-remmer belzutifan en CAR-T-cellen, vertelt prof. dr. John Haanen.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Martin Hoogenboom
Nog maar een jaar geleden kostte het bepalen van de eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderd niercelcarcinoom weinig hoofdbrekens. De keuze beperkte zich tot de anti-angiogene tyrosinekinaseremmers (TKI’s) pazopanib en sunitinib. Vanaf 2018 tuimelen de publicaties met nieuwe, effectieve behandelopties echter over elkaar. Dat begon met de fase II CABOSUN-studie, die aantoonde dat een behandeling met de TKI cabozantinib resulteerde in een langere progressievrije overleving dan een behandeling met sunitinib.1 Daarna volgden de studies met combinatietherapie. De fase III CheckMate-214-studie liet zien dat de combinatie van nivolumab/ipilimumab tot een significant betere algehele overleving en objectieve responskans leidde bij patiënten met een poor of intermediate risk.2,3 Uit de Keynote-426- en de Javelin Renal-101-studie, beide fase III, werd duidelijk dat de combinatie van de TKI axitinib met respectievelijk pembrolizumab en avelumab leidde tot een significant hogere responskans en een significant langere progressievrije (en voor de combinatie met pembrolizumab ook algehele) overleving ten opzichte van sunitinib.4-7 In deze studies werd in alle risicogroepen een meerwaarde gezien van de combinatie ten opzichte van sunitinib. De genoemde behandelingen zijn allen door de NVMO-commissie BOM van een (voorlopig) positief advies voorzien.
‘Zeer recent zijn resultaten gepresenteerd en gepubliceerd van twee andere fase III-studies met combinatietherapie’, vertelt Haanen. ‘In de CheckMate-9ER-studie was dat nivolumab/cabozantinib en in de CLEAR-studie lenvatinib/pembrolizumab en lenvatinib/everolimus.’ In de CheckMate-9ER-studie leidt behandeling met nivolumab/cabozantinib tot een significant betere progressievrije en algehele overleving en een hogere responskans dan behandeling met sunitinib.8 In de CLEAR-studie is lenvatinib/pembrolizumab significant beter dan sunitinib wat betreft responskans, progressievrije en algehele overleving. Lenvatinib/everolimus leidt wel tot een hogere responskans en betere progressievrije overleving ten opzichte van sunitinib, maar niet tot een betere algehele overleving.9 Haanen: ‘Dus al met al zijn er nu vijf combinatietherapieën die het beter doen dan sunitinib. Waarvan nivolumab/cabozantinib afgelopen februari een positief advies van de EMA heeft gekregen, maar nog niet door de commissie BOM is beoordeeld, en lenvatinib/pembrolizumab nog moet worden goedgekeurd door de EMA.’
Biomarkers die helpen een keuze tussen de opties te maken zijn er momenteel (nog) niet.
Niercelcarcinoom kent een heterogeen beloop. De huidige prognostische modellen berusten op klinische en pathologische parameters. Onderzoekers van het MUMC+ in Maastricht werken aan een prognostisch model op basis van DNA-methylering in de tumor.
Leestijd: 2 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Alf Mertens Fotografie
De meest voorkomende vorm van niercarcinoom, niercelkanker (RCC), vormt een heterogene groep maligniteiten met heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC) als meest frequente vorm. ‘Daarbij is het ene heldercellige niercelcarcinoom het andere niet’, vertelt dr. Kim Smits. ‘Het beloop van de ziekte kan flink verschillen tussen patiënten. Zo ontstaat bij sommige patiënten korte tijd na de resectie van de primaire tumor een recidief of gemetastaseerde ziekte terwijl anderen na de resectie langdurig ziektevrij blijven. Je zou natuurlijk graag al zo vroeg mogelijk een onderscheid willen kunnen maken tussen patiënten met een hoog risico op een ongunstig beloop en patiënten met een laag risico op een ongunstig beloop. Zodat je hiermee rekening kunt houden bij beslissingen omtrent de behandeling.’
Momenteel zijn er diverse prognostische modellen die het beloop van niercelcarcinoom bij de individuele patiënt kunnen enigszins voorspellen zoals UCLA Integrated Staging System (UISS) for Renal Cell Carcinoma, de SSIGN Score for Renal Cell Carcinoma, de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) Score for Metastatic Renal Cell Carcinoma en de International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Risk Score.1-4 ‘Deze prognostische modellen zijn gebaseerd op diverse klinische kenmerken van de patiënt en pathologische kenmerken van de tumor. Op grond van de uitkomst van zo’n model kan er iets gezegd worden over het risicoprofiel van de patiënt. Wij onderzoeken in Maastricht al meer dan tien jaar of we deze prognostische modellen verder kunnen verbeteren door naast de klinische parameters ook biomarkers bij de voorspelling te betrekken.’
