De Boer vond SABCS 2020 ondanks het gemis van contact met collega’s een boeiend congres. ‘Voordeel van de virtuele vorm is dat je in de live sessies heel laagdrempelig vragen kan stellen en alle sessies achteraf terug kan kijken.’ De studies met CDK4/6-remmers hadden haar bijzondere interesse. ‘Deze celcyclusremmers worden al enige jaren succesvol gebruikt bij gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom. Op SABCS 2020 werden data gepresenteerd uit twee gerandomiseerde fase III-studies die onderzoeken of deze medicijnen ook bij patiënten met mammacarcinoom in een vroeger stadium kunnen voorkomen dat er uitzaaiingen optreden.’ De monarchE-studie laat zien dat de invasieve ziektevrije overleving (iDFS) na 2 jaar 92,3 procent bedraagt in de groep die naast de standaard endocriene therapie gedurende 2 jaar CDK4/6-remmer abemaciclib kreeg. In de controlegroep die alleen standaard endocriene therapie kreeg, was de iDFS 89,3 procent.¹ ‘Dat is dus een absoluut verschil van 3 procent. Dat is best indrukwekkend na 2 jaar’, reageert De Boer. Deze data zijn hoopgevend voor de hoogrisicopatiënten die in de studie geïncludeerd werden. De deelnemers moesten een of meer aangedane lymfeklieren hebben en daarnaast voldoen aan een aantal andere criteria die wijzen op een hoger risico. De Boer benadrukt wel dat de resultaten nog prematuur zijn. ‘We weten dat bij ongeveer de helft van de patiënten de ziekte pas na meer dan 5 jaar terugkeert. De follow-up in de monarchE-studie is met mediaan 19,1 maanden dus nog veel te kort om te zeggen of CDK4/6-remmers ook op de langere termijn terugkeer van ziekte voorkomen. Bovendien moeten we de overlevingscijfers nog afwachten.’

Langetermijneffect

De al langer lopende fase III-studie PENELOPE-B zaait twijfel over het gunstige effect van CDK4/6-remmers op de lange termijn. In deze studie was na 2 jaar een gunstig effect van palbociclib op de ziektevrije overleving zichtbaar, maar dit effect was na 4 jaar verdwenen, met een iDFS van respectievelijk 73,0 en 72,4 procent in de experimentele- en de controlegroep. De patiënten die voor deze studie in aanmerking kwamen, hadden geen pathologisch complete respons op de neoadjuvante chemotherapie en een hoog risico op terugkeer van de ziekte. De deelnemende patiënten werden gerandomiseerd naar standaard endocriene therapie met palbociclib gedurende 1 jaar, of standaard endocriene therapie in combinatie met placebo.²

De virtuele vorm van het symposium had enerzijds voordelen, aldus Bos. Bijvoorbeeld doordat het van achter de pc makkelijk was om de krenten uit de pap te vissen. ‘Je kunt goed focussen op welke presentaties je wilt volgen en kunt die eventueel nog een keer terugkijken’, vertelt ze. ‘Anderzijds is het een enorm gemis dat we nu geen sociale contacten en gezamenlijke discussies hebben. Het is echt te hopen dat we in de toekomst weer op locatie kunnen samenkomen, maar misschien wel in een wat afgeslankte vorm. Het congres is met de jaren wel heel groot geworden.’

Een boodschap uit de presentaties tijdens het congres is dat het eiwit Ki-67 in de primaire diagnostiek van belang is voor de therapiekeuze en meting van het behandeleffect. Bijvoorbeeld om te beoordelen of endocriene therapie voldoende is voor de patiënt. Het is volgens Bos maar een voorbeeld dat wijst op de groeiende rol van de pathologie bij de behandeling van in dit geval HER2-positief mammacarcinoom. ‘Met name de moleculaire diagnostiek is nu veel belangrijker geworden. Momenteel worden voornamelijk immunohistochemische kleuringen gebruikt om te bepalen of bijvoorbeeld endocriene therapie dan wel HER2-gerichte therapie van meerwaarde is. Maar we kunnen nu ook met next generation sequencing en whole genome sequencing kijken naar wat de drivermutaties bij een patiënt zijn.’ Een studie met de toepassing van deze onderzoeksmethode bij HER2-positief mammacarcinoom leverden nieuwe resultaten.¹

‘In de studie is gekeken naar de effectiviteit van de tyrosinekinaseremmers (TKI) neratinib, lapatinib en tucatinib bij patiënten met een HER2-mutatie, die niet per se een hoge expressie van HER2 op de tumorcellen hebben. Wanneer sprake is van een HER2-mutatie is de HER2-signaalroute soms continu actief. Bovendien zijn tumorcellen met HER2-mutaties maar met weinig HER2 op de celmembraan mogelijk beter aan te pakken met TKI’s dan met conventionele monoklonale antilichamen.’ De studie toonde aan dat neratinib het sterkste antiproliferatieve effect had tegen cellijnen met HER2-mutaties of -amplificaties, gevolgd door tucatinib en lapatinib. Verder bleek dat deficiënties in DNA-herstelmechanismen gerelateerd waren aan resistentie tegen de op HER2-gerichte TKI’s. Volgens de onderzoekers kunnen combinatiebehandelingen met CDK-remmers, immuuntherapie en middelen gericht op DNA-herstelmechanismen mogelijk voordeel opleveren.

Menke noemt de fase III-studie MONALEESA-7 interessant voor de kliniek. In deze studie is retrospectief gezocht naar biomarkers die iets zeggen over de prognose van patiënten met gevorderd HR-positief, HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom die de CDK4/6-remmer ribociclib in combinatie met endocriene therapie gebruiken. ‘We weten dat CDK4/6-remmers de progressievrije en algemene overleving van deze patiëntengroep als geheel verbeteren, maar we hebben nog geen goede biomarkers om te bepalen wie nu het meeste voordeel van de behandeling heeft. Uit de subgroepanalyse die nu is gedaan, blijkt dat de subtypen luminal A en B beide voordeel hebben van ribociclib, terwijl het prognostisch ongunstige basale subtype er geen baat bij heeft’, aldus Menke.

Een interessante observatie was dat het HER2-verrijkte subtype het meest profiteert van ribociclib met een hazard ratio van 0,39.¹ ‘Een belangrijke klinische vraag blijft natuurlijk of je CDK4/6-remmers het beste in de eerste of in de tweede lijn kunt geven. Daarop hoopt de breed door de beroepsgroep gedragen SONIA-studie een antwoord te geven. Ook hierin wordt gekeken naar biomarkers, zoals circulerend tumor-DNA en PET-scans om de respons te voorspellen. Naar verwachting zal de studie deze zomer gesloten worden als het aantal van 1050 geïncludeerde patiënten gehaald is.’

MammaPrint

Siemerink wijst als eerste op de KEYNOTE-355 studie, een fase III-studie die 847 patiënten met gemetastaseerd TNBC randomiseerde naar een eerstelijns behandeling met pembrolizumab en chemotherapie of een behandeling met placebo en chemotherapie. Siemerink: ‘Afgelopen zomer zijn tijdens ASCO 2020 de eerste uitkomsten van deze studie gepresenteerd. De toevoeging van pembrolizumab aan de chemotherapie leidde bij patiënten met een PD-L1-expressie van 10 of hoger (volgens de combined positive score (CPS)) tot een verlenging van de mediane progressievrije overleving met zo’n 4 maanden: van 5,6 naar 9,7 maanden. Bij patiënten met een CPS van 1 of hoger was dit minder: van 5,6 naar 7,6 maanden.’¹

De uitkomst bij een CPS vanaf 1 komt volgens Siemerink ongeveer overeen met de winst in progressievrije overleving in de IMpassion130-studie waarin chemotherapie werd gecombineerd met atezolizumab.² Deze combinatie is momenteel de enige vorm van chemoimmuuntherapie bij TNBC die in Nederland beschikbaar is, na een voorlopig advies van de commissie BOM. Siemerink: ‘Maar bij chemoimmuuntherapie met atezolizumab moet de tumor een PD-L1-expressie hebben van 1 procent of meer, gemeten met de VENTANA PD-L1 (SP142) Assay. De noodzaak tot gebruik van verschillende analysemethoden voor de selectie van patiënten die baat kunnen hebben bij de verschillende chemoimmuuntherapie-regimes maakt de toepassing ervan nog lastiger.’

Siemerink vindt enkele secundaire uitkomsten van de KEYNOTE-355-studie, die tijdens het SABC S 2020 zijn gepresenteerd, noemenswaardig. ‘Het toevoegen van pembrolizumab aan de chemotherapie leidt bij patiënten met een CPS van 10 of hoger tot een toename in de responskans van 39,8 procent naar 53,2 procent en een toename van de duur van de respons van 7,3 naar 19,3 maanden.’³

In 2018 toonde de TAILORx-studie aan dat vrouwen ouder dan 50 jaar met een kliernegatief vroeg stadium HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom geen voordeel hebben van adjuvante chemotherapie indien de uitkomst van de Oncotype DX Breast Recurrence Score-test, de zogeheten recurrence score (RS), 25 of lager is.¹ De RxPonder-studie onderzocht de meerwaarde van adjuvante chemotherapie bij 5083 vrouwen met een klierpositief vroeg stadium HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom (met 1 tot 3 aangedane lymfeklieren) met een RS tot 25.

Konings: ‘De interimanalyse na een mediane follow-up van 5,1 jaar wijst uit dat in deze groep patiënten de hoogte van de RS niet correleert met het risico op invasieve ziekte en overleving.² Wel is er een relatie tussen de menopauzale status en het risico op invasieve ziekte en overleving. Bij de premenopauzale vrouwen verminderde de toevoeging van chemotherapie aan de adjuvante endocriene therapie de kans op invasieve ziekte: de invasieve ziektevrije overleving na vijf jaar nam significant toe van 89,0 procent naar 94,2 procent. Bij postmenopauzale vrouwen was er geen verschil in effect. Daarbij werd bij premenopauzale vrouwen bijna twee keer zo vaak een recidief vastgesteld in de vorm van een afstandsmetastase. Dit bevestigt dat premenopauzale vrouwen in het algemeen een slechtere prognose hebben dan postmenopauzale vrouwen. Hierdoor is in deze groep met adjuvante chemotherapie relatief meer winst te behalen wat betreft het voorkómen van recidieven en het verbeteren van de overleving. De uitkomsten van de RxPonder-studie sluiten mooi aan bij de bevinding uit de MINDACT-studie waarin eveneens is vastgesteld dat vrouwen jonger dan 50 jaar winst hebben van adjuvante chemotherapie, ongeacht de uitkomst van de MammaPrint.³ Waarbij je misschien kunt stellen dat de menopauzale status uit biologisch oogpunt een logischere parameter is dan de leeftijd. Voor de postmenopauzale patiënt met klierpositieve ziekte en een RS onder 25 toont de RxPonder-studie aan dat de prognose ook met alleen hormonale adjuvante behandeling gunstig is en dat chemotherapie veilig achterwege kan blijven.’

Oraal taxaan

Wetenschappers van de University of California in San Diego, Verenigde Staten, brachten onder leiding van dr. Olivier Harismendy het moleculaire profiel van DCIS in kaart.¹ Dat deden zij met behulp van immuunhistochemie, RNA-sequencing en exoomsequencing op weefselbiopten van 38 DCIS-patiënten. De onderzoekers zagen dat bij deze patiënten somatische mutaties waren ontstaan, met name in de TP53- en HER2-drivergenen. Het aantal mutaties steeg met de graad DCIS en was het hoogst bij solide DCIS-tumoren. De onderzoekers roepen op tot weefselanalyse op subhistologisch niveau.

De omgeving, in de vorm van de aanwezigheid van T- cellen, B-cellen en macrofagen, lijkt volgens de auteurs een belangrijke rol te spelen bij de progressie van DCIS. ‘Dat is een interessant uitgangspunt, omdat het betekent dat niet alleen het aantal mutaties in de tumor meespeelt bij de ontwikkeling van DCIS’, zegt Van Deurzen. ‘Hoewel de onderzoekers hebben gekeken naar verschillende karakteristieken van DCIS, is de studie wel beperkt vanwege het kleine aantal patiënten. Dat maakt subgroepanalyses niet goed mogelijk.’

Dat gebrek aan differentiatie in subtypen staat over de hele lijn het onderzoek naar DCIS in de weg, meent Van Deurzen. ‘Bij invasief mammacarcinoom doen we vanwege de therapeutische consequenties standaard een ER-, PR- en HER2-bepaling. Bij DCIS ligt dat anders, omdat we dat niet systemisch behandelen. Op dit moment kijken we alleen naar de histologie en graderen we de atypie van het weefsel.’ Toch is bekend dat het gedrag van DCIS verschilt per subtype. ‘Bovendien hangen karakteristieken van recidieven van DCIS samen met het subtype DCIS. Het ene recidief is biologisch agressiever dan het andere’, zegt Van Deurzen. ‘Dat pleit voor meer typering in subgroepen.’