Het kan tegenwoordig relatief eenvoudig: een buisje bloed afnemen bij patiënten met longcarcinoom en de daarin circulerende tumorcellen testen op een aantal bekende mutaties. Dit loont ook steeds meer de moeite, want er is een groeiend aantal doelgerichte medicijnen die voor een klein percentage van de patiënten een groot verschil kan maken. ‘Het gaat om stuk voor stuk zeldzame mutaties, maar bij elkaar genomen is er een grote groep patiënten met longcarcinoom bij wie een driver-mutatie ten grondslag ligt aan de tumorgroei’, vertelt Van den Heuvel. ‘Doelgerichte medicijnen werken dan vaak erg goed. De kans op een respons ligt boven de 60 procent en als er een respons optreedt, dan is die vaak langdurig, terwijl de bijwerkingen over het algemeen mild zijn. Longcarcinoom is nog steeds de vorm van kanker met de grootste mortaliteit. Het is geweldig om te zien dat we de overleving kunnen verveelvoudigen als de precisiegeneeskunde aanslaat.’ Driver-mutaties komen vooral – maar niet alleen – voor bij longcarcinoompatiënten die niet of nauwelijks gerookt hebben. Zij hebben meestal weinig mutaties in de tumorcellen, maar wel net die ene driver-mutatie die de tumorgroei aanzwengelt.

Nieuwe biomarkers 

Er zijn op dit moment vijf markers waarop elke patiënt met de diagnose niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) volgens de richtlijn getest zou moeten worden. Het gaat om variaties in de genen EGFR, ALK, ROS, BRAF en om PD-L1-expressie voor immuuntherapie. Voor elk van deze biomarkers zijn doelgerichte medicijnen geregistreerd. Bij een mutatie in EGFR kan een EGFR-remmer worden gebruikt, de meest voorkomende doelgerichte therapie bij longcarcinoom. In 2018 werd 70 tot 75 procent van de patiënten met gemetastaseerd longcarcinoom getest op EGFR-mutaties.¹ Van den Heuvel: ‘Het heeft tien jaar geduurd om die 75 procent te halen. Bij testen op ALK-translocaties is dat percentage iets sneller bereikt, maar het duurt nog steeds lang voor een nieuwe test gemeengoed is. Bij het testen op een mutatie in het gen ROS, de nieuwste loot aan de stam, zitten we nu op 40 tot 50 procent.’

Longcarcinoom is wereldwijd de meest dodelijke vorm van kanker. Ondanks de grote aantallen patiënten stonden longartsen de afgelopen vijftig jaar hulpeloos aan de zijlijn. Vanwege het ontbreken van adequate diagnostiek was een diagnose vaak niet mogelijk voor het bereiken van stadium IV.  

Intussen is de diagnostiek sterk verbeterd. Met CT-scanners met een hogere resolutie zijn kleinere ‘vlekjes’ op de longen te zien zonder dat daarvoor een hoge stralingsdosis nodig is. Die vooruitgang heeft geleid tot initiatieven voor longkankerscreening.  

Een van die screeningsinitiatieven is het Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek (NELSON-studie) dat in het jaar 2000 van start ging. De NELSON-trial is een uitvloeisel van de National Lung Screening Trial (NLST), een studie onder meer dan 50 duizend Amerikaanse (ex-)rokers. Deze studie wees uit dat 3 jaarlijkse longkankerscreeningen met een CT-scan zorgden voor een sterftereductie van 20 procent ten opzichte van screening met röntgenfoto’s van de thorax.¹ 

De aanleiding voor het herzien van de Nederlandse richtlijn NSCLC is vrij banaal, legt Schouwink uit. Schouwink is longarts in het Medisch Spectrum Twente en vormde samen met dr. Anthonie van der Wekken, longarts in het UMC Groningen, namens de NVALT het voorzittersduo van de werkgroep die de herziening van de richtlijn heeft uitgevoerd.¹ ‘De tekst van de richtlijn stamde deels nog uit 2011. Er zijn in 2014 en 2015 herzieningen verschenen ten aanzien van enkele aspecten van radiotherapie, chemoradiotherapie en EGFR-gerichte therapie. In de jaren daarna hebben zich belangrijke ontwikkelingen voltrokken, met name op het gebied van de diagnostiek en de immuun- en doelgerichte therapie bij NSCLC.’ Tijd dus voor een herziening. Een herziening die, zoals tegenwoordig gebruikelijk is, modulair van opzet is aangezien dat relatief snel is uit te voeren. Dat wil echter niet zeggen dat de herziening van de richtlijn NSCLC in een half jaar klaar was en daardoor de meest recente wetenschappelijke inzichten weergeeft, tempert Schouwink de verwachtingen. ‘Ook een modulaire herziening vereist een grondige werkwijze en kost al gauw een jaar of langer. Maar dat is niet erg. In een richtlijn wil je bezonken kennis weergeven, zaken die breed kunnen worden toegepast. Voor de allernieuwste of zelfs nog experimentele vormen van diagnostiek en therapie kunnen patiënten in Nederland altijd terecht in de gespecialiseerde centra die vooroplopen in de ontwikkelingen.’  

‘In de werkgroep is ook plaats ingeruimd voor twee pathologen en een klinisch moleculair bioloog in de pathologie’ 

Moleculaire diagnostiek  

Hoe is de afgelopen jaren stadium IIIA niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) daadwerkelijk behandeld in Nederland? Dat was de vraag achter het onderzoek in het Antoni van Leeuwenhoek (AVL), dat Hartemink met promovendus Pieter Joosten heeft uitgevoerd.¹ ‘Er bestaat onduidelijkheid over wat de beste behandeling is voor patiënten met dit heterogene tumorstadium, dat zowel T4-tumoren zonder lymfekliermetastasen als T2-tumoren met mediastinale lymfekliermetastasen omvat. Volgens de internationale en Nederlandse richtlijnen bestaat de standaardbehandeling uit chemotherapie en radiotherapie, bij voorkeur gelijktijdig. In recent gereviseerde richtlijnen is ook een rol weggelegd voor chirurgie voor fitte patiënten met een resectabele tumor en mediastinale downstaging na voorbehandeling.’

Tussen 2010 en 2016 zijn ruim 9.500 patiënten in Nederland behandeld voor stadium IIIA NSCLC. Van hen kreeg 41 procent chemoradiotherapie, 12 procent chirurgie zonder voorbehandeling en 4,5 procent chirurgie na voorbehandeling met chemo- of chemoradiotherapie. De overige patiënten kregen alleen radiotherapie, chemotherapie of best supportive care. De 5-jaarsoverleving was 26 procent na chemoradiotherapie, 40 procent na directe chirurgie en 54 procent na neoadjuvante behandeling gevolgd door resectie. Vanwege een selectiebias zijn deze percentages onderling niet te vergelijken, meent Hartemink. De patiëntenselectie vond plaats op basis van onder meer tumor- en patiëntkarakteristieken, de wens van de patiënt en de expertise van de arts.

De 54 procent overleving bij chirurgie na neoadjuvante behandeling is duidelijk hoger dan de 30 tot 35 procent die uit de literatuur bekend is. Een verklaring kan zijn dat de patiënten in de studie nog restziekte hebben die chirurgisch verwijderd kan worden en er geen micrometastasen op afstand zijn. Het hoge overlevingspercentage na chirurgie kan daarnaast deels worden verklaard door overstadiëring. Een deel van de patiënten met een klinische IIIA-stadiëring die zonder voorbehandeling zijn geopereerd, bleek namelijk bij de pathologische beoordeling van het resectieweefsel een lager ziektestadium te hebben. ‘Hoewel we stadiëren met een PET-CT scan en op indicatie met EBUS, EUS en/of mediastinoscopie, blijkt er frequent discrepantie te bestaan tussen de klinische en de pathologische stadiëring’, aldus Hartemink.

De eerstelijns (niet-curatieve) behandeling voor patiënten met niet-plaveiselcel niet-kleincellig longcarcinoom bestond tot voor kort uit platinumbevattende chemotherapie. De fase III-studies KEYNOTE-189 en IMpower150 hebben aangetoond dat het toevoegen van een checkpointremmer, respectievelijk pembrolizumab en atezolizumab, aan de platinumbevattende chemotherapie de overleving kan verlengen. De fase III-studie ORIENT-11 onderzocht de effectiviteit van de checkpointremmer sintilimab in dezelfde setting. Hiertoe werden 397 patiënten gerandomiseerd tussen een eerstelijns behandeling met chemotherapie (pemetrexed en cis/carboplatine) of chemotherapie en sintilimab. De toevoeging van sintilimab aan de chemotherapie verlengde de mediane progressievrije overleving van 5,0 naar 8,9 maanden (HR: 0,482; P < 0.00001).¹ Daarbij was de winst groter bij een hogere PD-L1-expressie, uitgedrukt in tumor proportion score (PFS).

De HR bedroeg respectievelijk 0,664 bij een TPS lager dan 1 procent, 0,503 bij TPS tussen 1 en 49 procent en 0,310 bij een TPS boven 50 procent. Met de toevoeging van sintilimab werd bovendien de mate van respons hoger (van 29,8 naar 51,9 procent), de tijd tot het optreden van een respons korter (van 2,6 naar 1,5 maand) en de duur van de respons langer (van 5,5 maanden naar ‘nog niet bereikt’). De uitkomsten ten aanzien van de algehele overleving zijn nog niet matuur. 

Patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een herschikking van het ALK-gen komen in aanmerking voor een eerstelijns behandeling met een ALK-remmer (crizotinib, alectinib of ceritinib). De fase III-studie eXalt3 evalueert de effectiviteit van de derde generatie ALK-remmer ensartinib. In de studie zijn 290 patiënten met ALK-positief NSCLC gerandomiseerd tussen een behandeling met ensartinib of crizotinib.

Na controle van de ALK-test in een centraal laboratorium is de analyse van de studie beperkt tot 247 patiënten. In de totale groep van 290 patiënten leidt de behandeling met ensartinib ten opzichte van crizotinib tot een significante verlenging van de mediane progressievrije overleving (mPFS) van 12,7 naar 25,8 maanden (HR: 0,51; P = 0,0001).¹ In de groep patiënten die overbleef na controle van de ALK-test bedroeg de mPFS voor de behandeling met crizotinib 12,7 maanden en was deze met ensartinib ‘nog niet bereikt’ (HR: 0,49; P = 0,0001). De gegevens van de mediane algehele overleving zijn nog niet matuur. De bijwerkingen van ensartinib zijn vergelijkbaar met die van crizotinib, behalve dat ensartinib met iets meer huidklachten gepaard gaat.