Begin december organiseerde de Melanoom-groep van de Werkgroep Immunotherapie in Nederland voor Oncologie het tiende multidisciplinair Melanoom symposium. Net als andere jaren passeerden de nieuwste ontwikkelingen de revue. Dr. Ellen Kapiteijn schetst de ontwikkeling van de werkgroep en het vervolg naar een zelfstandige positie.
Leestijd: 2 minuten
Raymon Heemskerk
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
‘Het is jammer dat bezoekers dit lustrumcongres vanwege de coronamaatregelen alleen digitaal konden volgen’, zegt Kapiteijn. Toch heeft een digitaal congres ook een voordeel. Met ruim 170 mensen die inlogden was het een goed bezochte bijeenkomst. ‘Virtuele medische congressen trekken vaak nog meer bezoekers dan de live varianten, omdat het makkelijker te combineren is met het werk in het ziekenhuis of een thuiswerkdag. Het zou mooi zijn als de optie om congressen op afstand te volgen behouden blijft als de coronapandemie voorbij is.’
In dit nummer van Oncologie Vandaag worden een aantal onderwerpen belicht die ook op het congres aan bod kwamen, zoals kunstmatige intelligentie bij de diagnostiek van huidkanker, (neo)adjuvante behandeling van melanoom en de behandeling van stadium IV melanoom. ‘Ik verwacht veel van neoadjuvante behandeling, die nu alleen nog in studieverband wordt gegeven’, zegt Kapiteijn. ‘ Prof. dr. Christian Blank is een van de hoofdonderzoekers van een internationale studie die de neoadjuvante en adjuvante behandeling gaat vergelijken en bekijkt of een operatie in sommige gevallen achterwege kan blijven wanneer het melanoom neoadjuvant behandeld wordt.’
Zelfstandig
De Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie (WIN-O) is in 1993 opgericht om preklinisch en klinisch onderzoek met systeemtherapieën bij kanker te coördineren. Zij is uitgegroeid tot een multidisciplinair platform waar experts elkaar treffen om de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van behandelingen voor melanoom en niercelcarcinoom te bespreken. Voor beide kankersoorten bestond de laatste jaren al een redelijk autonome entiteit binnen WIN-O, maar die verzelfstandiging gaat verder, vertelt Kapiteijn. ‘De WIN-O Niercelcarcinoom-groep en de WIN-O Melanoom-groep gaan splitsen. De behandelingen voor beide kankersoorten zijn in de loop der jaren uiteen gaan lopen en ze vallen niet meer echt onder één noemer.’ Uit een enquête die eerder dit jaar is gehouden blijkt dat het plan tot splitsing breed gedragen wordt bij de betrokken specialisten. ‘Veel specialisten behandelen alleen melanoom of alleen niercelcarcinoom. Er zijn ook nog vrij veel internist-oncologen die beide tumorsoorten behandelen, maar die kunnen zich in de toekomst voor beide groepen aanmelden.’
Hoe de organisatie er precies uit gaat zien, is nog niet bekend. Het besluit tot opsplitsing is pas dit najaar genomen. Evenmin is duidelijk of de naam WIN-O Melanoomgroep blijft bestaan. Wel is zeker dat de werkgroep doorgaat met kennis vergaren over het behandelen van melanoom. Kapiteijn verwacht zelf dat er meer samenwerking gaat komen met andere gremia, zoals de Tumor Focus Groep van IKNL en de Dutch Treatment Melanoma Registry (DMTR). ‘We blijven de nieuwste ontwikkelingen nauwlettend volgen en waar mogelijk zelf landelijke onderzoeksprojecten opzetten. Dat doen we al, met mooie publicaties als resultaat. We hebben in Nederland met de veertien melanoomcentra een heel mooie structuur voor de systeembehandeling van stadium III en IV melanoom. Met de mogelijke komst van neoadjuvante behandeling van stadium III en adjuvante behandeling van stadium IIB en IIC melanoom, zal de rol van systeembehandeling bij melanoom alleen maar toe gaan nemen.’
Op de website van WIN-O, www.win-o.nl, kunt u de presentaties van het congres terugkijken. Een login daarvoor kunt u aanvragen via info@win-o.nl
Genexpressieprofiel als hulpmiddel bij prognostiek
Dr. Loes Hollestein en dr. Dirk Grünhagen belichten nieuwe voorspellende factoren voor melanoom met een ongunstige prognose en de betekenis daarvan voor de kliniek. Veel aandacht gaat daarbij uit naar genexpressieprofieltesten. Het steekt erg nauw waar een test voor ontwikkeld is.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marijke van Oosten
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Onderzoek naar genexpressie focust vooral op twee aspecten: voorspellen of bij een primaire tumor de schildwachtklier negatief is én voorspellen van de prognose. Momenteel wordt de kans op schildwachtkliermetastasen ingeschat op basis van pathologische en klinische karakteristieken. Bij een kans groter of gelijk aan 5 procent wordt een schildwachtklierdissectie geadviseerd. ‘Maar bij 80 procent van de patiënten die een schildwachtklierdissectie ondergaan, blijkt de schildwachtklier negatief’, vertelt Hollestein. ‘Veel patiënten ondergaan dus onnodig een schildwachtklierdissectie, maar lopen wel risico op complicaties bij deze ingreep. Een test die voorspelt of iemand een laag risico heeft op schildwachtkliermetastasen helpt het aantal onnodige schildwachtklierdissecties te verlagen.’
Hoewel er veel initiatieven voor dergelijke testen zijn, halen de meeste de kliniek niet. De DecisionDx-Melanoma-test en de Merlin-test zijn wel ver gekomen en worden momenteel gevalideerd. Hollestein: ‘Het klinische voordeel van de DecisionDx-Melanoma-test is vooralsnog heel laag. Dat komt waarschijnlijk doordat de test met een ander doel is ontwikkeld, namelijk voorspellen van het risico op terugkomst van het melanoom en metastasen bij melanomen in stadium T1 tot 3. Als het gebruik afwijkt van het primaire doel bij ontwikkeling, dan krijg je minder goede resultaten.’
‘Als het gebruik van een test afwijkt van het primaire doel bij ontwikkeling, krijg je minder goede resultaten.’
Neoadjuvant behandelen maakt individueel vervolg mogelijk
Immuuntherapie met checkpointremmers is sinds de komst ervan gaandeweg eerder in het ziekteproces ingezet. Bij stadium III melanoom inmiddels – in studieverband – in de neoadjuvante setting. Neoadjuvante immuuntherapie opent de deur naar een meer gepersonaliseerde vervolgbehandeling, vertellen prof. dr. Christian Blank en Irene Reijers.
Leestijd: 6 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Er zijn diverse argumenten die pleiten voor immuuntherapie in de neoadjuvante setting, legt Blank uit: ‘Uit onze OpACIN-studie blijkt dat bij immuuntherapie voorafgaand aan de chirurgie, een brede immuunrespons tegen de tumor ontstaat. Dat wil zeggen dat er meer verschillende T-cel-klonen ontstaan die de tumor herkennen dan wanneer je de patiënt adjuvante immuuntherapie geeft. Daarnaast is er bij een goede respons op neoadjuvante immuuntherapie waarschijnlijk een minder uitgebreide operatie nodig. Tenslotte kun je bij neoadjuvante immuuntherapie de tumor gebruiken om de respons van de patiënt op de behandeling te evalueren. Deze responsevaluatie opent de deur naar een gepersonaliseerd vervolg van de behandeling.’ Er zijn echter ook argumenten die tegen neoadjuvante immuuntherapie pleiten. Zo kunnen de (immuungerelateerde) bijwerkingen van de behandeling ervoor zorgen dat de patiënt pas later of helemaal niet meer aan een operatie toekomt en is pseudoprogressie die bij immuuntherapie vaak optreedt, lastig te onderscheiden van echte progressie.
‘Zo’n 60 procent van de patiënten kon een completerende lymfeklierdissectie bespaard blijven’
In 2021 verschijnt er een update van de richtlijn Melanoom, waarin de follow-up van stadium III/IV melanoom na complete resectie als nieuw onderdeel is toegevoegd. Andere vernieuwingen van de richtlijn, zoals de toevoeging van adjuvante therapie, volgen later. Internist-oncoloog dr. Marye Boers-Sonderen en oncologisch chirurg dr. Han Bonenkamp lichten de veranderingen toe tijdens het multidisciplinair Melanoom symposium 2020.
Leestijd: 3 minuten
Raymon Heemskerk
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Sinds januari 2019 kunnen patiënten met stadium III of compleet gereseceerd stadium IV melanoom in Nederland adjuvante therapie krijgen met een combinatie van BRAF- en MEK-remmers of de checkpointremmers nivolumab of pembrolizumab. De cijfers van de totale overleving na adjuvante therapie laten nog een paar jaar op zich wachten, maar het is al wel aangetoond dat de aanvullende behandeling de recidiefvrije overleving verlengt.
‘Nu er goede behandelingen zijn, is het wenselijk om recidieven zo vroeg mogelijk te ontdekken’
De 14 melanoomcentra in Nederland hebben de afgelopen twee jaar al ruime ervaring opgedaan met de adjuvante behandeling van melanoom. ‘In 2019 zijn er in totaal 595 melanoompatiënten met adjuvante therapie behandeld’, vertelt Boers-Sonderen. Het overgrote deel kreeg immuuntherapie met een checkpointremmer. ‘De BRAF- en MEK-inhibitie gaven we tot nu toe veel minder vaak, omdat er een periode geen vergoedingsstatus voor deze behandeling was. Sinds 1 november 2020 is de vergoeding weer geregeld.’ Ongeveer 50 procent van de melanoompatiënten heeft een BRAF-mutatie en kan derhalve kiezen tussen een BRAF/MEK-remmercombinatie of een checkpointremmer. Hun keuze hangt onder meer af van persoonlijke voorkeuren en leefstijl. ‘De immuuntherapie wordt een keer in de paar weken via een infuus toegediend. Een klein deel van de patiënten krijgt hier ernstige bijwerkingen van’, aldus Boers-Sonderen. ‘De BRAF- en MEK-remmers moeten elke dag met behoorlijk wat tabletten worden ingenomen, waarbij er twee uur van tevoren en een uur erna niet gegeten en gedronken mag worden. Sommige patiënten kiezen daar niet voor vanwege de impact op hun dagelijks leven.’
Onderzoek naar kunstmatige intelligentie bij melanoom in stroomversnelling
Er is in de dermatologie veel aandacht voor de toepassingen van kunstmatige intelligentie (AI) bij de diagnostiek en behandeling van melanoom. Nederlandse onderzoeken richten zich onder meer op smartphone-apps voor het beoordelen van huidafwijkingen en het bouwen van algoritmes om de respons op immuuntherapie te voorspellen. Dr. Marlies Wakkee, Tobias Sangers en Belle van Duin vertelden tijdens het multidisciplinair Melanoom symposium 2020 over de voortgang van hun onderzoek.
Leestijd: 4 minuten
Twan van Venrooij
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Beeldherkenning is een belangrijke toepassing van AI en de inzet hiervan voor het beoordelen van medische beeldvorming levert beloftevolle resultaten op. Zo toonde een in 2017 in Nature gepubliceerd onderzoek aan dat neurale netwerken even goed presteren als een ervaren dermatoloog wat betreft het herkennen van huidkanker op een foto.1 Deze technologie wordt inmiddels in de dagelijkse praktijk gebruikt; een smartphone-app voor het beoordelen van huidafwijkingen wordt door een Nederlandse zorgverzekeraar vergoed.
In het Erasmus MC heeft de afdeling Dermatologie een onderzoeksprogramma voor het gebruik van AI bij de diagnostiek van huidafwijkingen. Eén van de onderzoeken richt zich op de diagnostiek van melanoom, in het bijzonder op de bruikbaarheid van een smartphone-app op basis van een neuraal netwerk dat heeft geleerd om onder andere melanomen van goedaardige moedervlekken te onderscheiden. De onderzoekers willen onder meer duidelijk krijgen hoe goed de app presteert, aldus Wakkee. ‘Hiervoor gebruiken we de app zowel in het Erasmus MC als in het Albert Schweitzer Ziekenhuis in Dordrecht bij patiënten die door de huisarts zijn verwezen vanwege een verdachte huidafwijking of die bij hun dermatoloog onder controle zijn na eerder gediagnosticeerde huidkanker. Inmiddels zijn al meer dan 1200 foto’s beoordeeld met AI. De uitkomst hiervan vergelijken we met de beoordeling van de dermatoloog en eventueel met de bevindingen van de patholoog in het geval er weefsel wordt geanalyseerd.’
‘Als een app huisartsen kan ondersteunen, dan zal dat hun werk vergemakkelijken’
De vooruitzichten voor mensen met stadium IV melanoom zijn het afgelopen decennium veel rooskleuriger geworden. Internist-oncoloog dr. Hilde Jalving gaat in op vragen die voortkomen uit de nieuwe behandelopties. Die betreffen onder meer de duur en volgorde van behandelen en de follow-up.
Leestijd: 2 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
In zijn weblog In the Pipeline van 9 september 2010 omschreef journalist (en organisch chemicus) Derek Lowe de status quo van de behandeling bij gemetastaseerd melanoom, cru, maar zeer treffend. “The standard of care for late-stage melanoma consists of everyone standing around wringing their hands.” Lowe schreef zijn blog naar aanleiding van het enthousiasme na de publicatie in The New England Journal of Medicine van de eerste klinische resultaten met PLX4032, inmiddels bekend als de BRAF-remmer vemurafenib.1
Een week daarvoor waren ook al succesvolle resultaten gemeld met de checkpointremmer ipilimumab.2 De periode van handenwringen (b)leek ten einde. ‘Dankzij de komst van deze twee nieuwe vormen van behandeling, de doelgerichte therapie en de immuuntherapie, kan een deel van de patiënten met gemetastaseerd melanoom nu nog jaren in leven blijven. Recente updates van de eerste studies laten een vijfjaarsoverleving zien tot boven de 50 procent’, schetst Jalving de vooruitgang.3
Dit succes wil echter niet zeggen dat er geen vragen meer zijn. ‘Om te beginnen is niet duidelijk hoe lang je bij een goede respons de therapie moet continueren. In de studies werd de behandeling vaak 2 jaar voortgezet, maar in de praktijk zijn we geneigd eerder te stoppen. Bij een complete respons soms zelfs al na 6 maanden. In Nederland loopt nu de prospectieve SAFE STOP-studie die meer inzicht zal geven in de veiligheid en kosteneffectiviteit van eerder stoppen. Daarnaast is er meer aandacht nodig voor het leven na de behandeling. Hoe moet de follow-up van de patiënten er uitzien? Welke blijvende gevolgen – zowel lichamelijk, psychisch als sociaal – hebben de ziekte en behandeling?’ Vragen zijn er ook nog over de ideale sequentie van de behandelopties bij patiënten met BRAF-gemuteerde ziekte. ‘De uitkomsten van fase Ib/II-studies met tripeltherapie, dus immuuntherapie toegevoegd aan doelgerichte therapie, zijn indrukwekkend. De fase III-studies die tripeltherapie vergelijken met alleen doelgerichte therapie laten geen meerwaarde zien.4 De overleving na eerstelijns tripeltherapie lijkt bovendien niet beter dan starten met alleen immuuntherapie, maar dat weten we pas zeker als lopende studies zoals de STARBOARD-studie voltooid zijn.’ Ook de optimale volgorde van immuuntherapie en doelgerichte therapie is nog niet uitgekristalliseerd, stelt Jalving.5
‘Meer hoop voor patiënt met BRCA-gemuteerde ziekte’
De mogelijkheden voor behandeling van vrouwen met ovariumcarcinoom in Nederland zijn de afgelopen jaren uitgebreid. Zo is hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) inzetbaar als toevoeging aan intervaldebulking en olaparib als onderhoudsbehandeling na primaire behandeling van het gevorderd epitheliaal BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom. Drie internist-oncologen uit verschillende ziekenhuizen in het land vertellen over hun ervaringen met deze nieuwe behandelopties.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Met hun publicatie in The New England Journal of Medicine toonden de Nederlandse oncologisch gynaecoloog dr. Willemien van Driel en collega’s in 2018 aan dat het toevoegen van HIPEC aan intervaldebulking bij vrouwen met een nieuw gediagnostiseerd stadium III epitheliaal ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of peritoneaal carcinoom zowel terugkeer van de ziekte vertraagt als de algehele overleving verlengt.1 Eind 2018 gaf de NVMO-commissie BOM groen licht voor het toepassen van HIPEC bij deze indicatie.2 ‘Op zich is daardoor voor ons centrum niet heel veel veranderd wat betreft het zorgpad voor de patiënten met ovariumcarcinoom’, vertelt internist-oncoloog Christa van Schaik van het Meander Medisch Centrum in Amersfoort. ‘We hebben al een heel nauwe samenwerking met het UMC Utrecht op het gebied van de operaties en via het gezamenlijke MDO. Dus dat de HIPEC-behandeling daar plaatsvindt, verandert op zich niets.’ Vergelijkbare ervaringen hebben internist-oncologen dr. Annelie Vulink van de Reinier de Graaf Groep in Delft en dr. Wim van der Steeg van Isala in Zwolle. De HIPEC’s bij patiënten van deze centra gebeuren respectievelijk in het LUMC en het UMC Groningen.
Van der Steeg: ‘De oncologisch gynaecologen stellen de indicatie voor HIPEC. Bij twijfel over de fitheid van een patiënte is de mening van de internist-oncologen juist van belang. Als ze de inductiechemotherapie goed hebben verdragen, dan schatten wij de kans groter in dat ze de HIPEC ook goed gaan verdragen.’ Geen van de drie internist-oncologen is overigens van mening dat er patiënten zijn die wat HIPEC betreft over het hoofd worden gezien.
ONDERHOUDSBEHANDELING
De onderhoudsbehandeling met olaparib na primaire behandeling bij vrouwen met BRCA-gemuteerde ziekte is in 2019 door de NVMO-commissie BOM van een positief advies voorzien op basis van de uitkomsten van de SOLO1-studie.3-5 Belangrijk bij deze behandeling is dat de BRCA-status van de tumor tijdig bekend is. Vulink: ‘Het is bij ons standaard geregeld dat alle ovariumtumoren op een BRCA-mutatie worden getest. We hoeven dat niet apart aan te vragen, want de pathologen doen dat uit zichzelf. De test zelf vindt plaats in het LUMC.’ Van der Steeg: ‘Wij kijken al sinds 2016 naar de BRCA-status van het tumorweefsel. Dat is inmiddels routine. We zorgen daarbij dat de uitkomst van de test er is zodra de patiënt de adjuvante chemotherapie heeft afgerond. In de praktijk betekent dit dat je in geval van neoadjuvante chemotherapie in totaal ongeveer negen weken de tijd hebt voor de BRCA-test.’
Van Schaik: ‘In onze regio passen we nog geen tumor-first testing toe. Hier verzorgen de gynaecologen zelf bij alle vrouwen met ovariumcarcinoom genetische counseling en vragen ze een BRCA-test aan. Bij vrouwen zonder mutatie wordt vervolgens ook een BRCA-test uitgevoerd op het tumormateriaal. We overleggen nu in de regio of we zullen overstappen op tumor-first testing. In het bepalen van de volgorde van testen speelt ook de vergoeding een rol. Die is nog niet goed geregeld.’ Hoe het ook georganiseerd is, de drie internist-oncologen zijn ervan overtuigd dat de zorgpaden zo zijn opgesteld, dat van iedere vrouw met ovariumcarcinoom de BRCA-status tijdig bekend is zodat – indien de patiënt hiervoor in aanmerking komt – een onderhoudsbehandeling met olaparib kan worden ingezet.
GEMOTIVEERDE PATIËNTEN
De onderhoudsbehandeling zelf vindt tegenwoordig ook in niet-academische ziekenhuizen plaats. Van der Steeg: ‘Wij hebben al ruime ervaring met de olaparib-behandeling na een recidief. We zijn gestart met patiënten met olaparib in de eerste lijn te behandelen toen dit mogelijk werd op basis van off-label coulance voor individuele patiënten. De patiënten die in aanmerking komen voor een onderhoudsbehandeling met olaparib zijn over het algemeen erg gemotiveerd om de behandeling te starten. Het betreft immers een behandeling die, uitgaande van de resultaten van de SOLO1-studie, de kans op een recidief fors kan verminderen. Ze nemen de eventuele bijwerkingen en het feit dat ze langer “patiënt” blijven door de onderhoudsbehandeling daarbij doorgaans voor lief.’
‘Ik heb het gevoel dat patiënten bij de onderhoudsbehandeling eventuele toxiciteit beter accepteren dan bij een tweedelijnsbehandeling’, zegt Vulink, die ook al sinds de mogelijkheid van off-label coulance onderhoudstherapie geeft aan patiënten met een BRCA-mutatie. ‘Je bent blijkbaar geneigd meer te accepteren om een eerste recidief te voorkomen. Ook al doordat de kwaliteit van leven na dat eerste recidief meestal hard achteruitgaat. Daarbij is de onderhoudsbehandeling voor de meeste patiënten goed te verdragen. Soms is wel dosisreductie nodig.’ Van der Steeg: ‘Wij zien dat we bij ongeveer de helft van de patiënten in de recidiefsituatie de dosis moeten reduceren. Maar stoppen met de behandeling wegens toxiciteit is tot nu toe pas bij één patiënt nodig geweest. Over dosisreductie in de primaire setting heb ik nog geen cijfers paraat.’ Van Schaik: ‘Ik merk overigens wel dat een groot deel van de vrouwen na de operatie en adjuvante chemotherapie denken dat de ziekte bij hen niet zal terugkeren en dat ze zijn genezen. Praten over percentages verandert daar niet veel aan. Pas bij het recidief gaat spelen dat genezing niet aan de orde is. Maar dat betekent niet dat de patiënten geen onderhoudsbehandeling willen – integendeel.’
ANDER GESPREK MET PATIËNT
‘Het gesprek met de patiënt is anders wanneer het gaat over onderhoudstherapie dan wanneer het gaat over behandeling met olaparib na een recidief’, aldus Van Schaik. Ook Van der Steeg vindt dat door de nieuwe behandelmogelijkheden, met name de onderhoudsbehandeling met olaparib, het gesprek met de patiënt is veranderd. ‘We waren bijvoorbeeld bij een stadium IIIc altijd terughoudend. Ook bij een succesvolle primaire behandeling was de kans op een recidief heel groot. Door de onderhoudsbehandeling is die kans een stuk kleiner geworden. Dat verandert de toon van het gesprek. Je kunt de patiënt met BRCA-gemuteerde ziekte nu meer hoop bieden. Je mag als behandelaar een positiever gevoel uitstralen. De communicatie met de patiënt is hierdoor veranderd.’ Vulink: ‘Het gesprek is ook veranderd doordat je de patiënt met onderhoudsbehandeling veel vaker terugziet voor de controles. De patiënt blijft daardoor steeds patiënt en komt niet los van het ziekenhuis. Ook daar moet je het over hebben met de patiënt.’
Referenties
Van Driel WJ, Koole SN, Sikorska K, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer. N Engl J Med
2018;378(3):230-40.
Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018;379(26):2495-505.
Genezing mogelijk bij patiënten met gemetastaseerd longcarcinoom
Zowel op het gebied van immuuntherapie als over doelgerichte behandelingen is op het ESMO Virtual Congress 2020 veel nieuws gepresenteerd. ‘Het veld is enorm in beweging’, concludeert prof. dr. Egbert Smit. Hij is het meest enthousiast over de fase III-studie KEYNOTE-024. ‘Een derde van de patiënten met gemetastaseerd longcarcinoom met een hoge PD-L1-expressie lijkt nu te genezen met pembrolizumab.’
Leestijd: 5 minuten
Raymon Heemskerk
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Alle interessante studies over longcarcinoom gingen over het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). ‘Er zijn wel pogingen gedaan om adjuvante immuuntherapie toe te passen bij kleincellig longcarcinoom, maar daar slaan dit soort therapieën tot nu toe niet goed aan. Hoe dat komt is nog niet bekend’, zegt Smit.
Smit vond de overlevingscijfers na 5 jaar van de fase III-studie KEYNOTE-024 en de overlevingscijfers na 4 jaar van de fase III-studie PACIFIC het belangrijkste nieuws van het congres. In KEYNOTE-024 werden patiënten met stadium IV longcarcinoom en een hoge PD-L1-score (tumor proportion score ≥ 50 procent) gerandomiseerd naar pembrolizumab of chemotherapie. Na 5 jaar was 31,9 procent van de patiënten die pembrolizumab kregen nog in leven, tegen 16,3 procent van de patienten die chemotherapie kregen.1 Smit: ‘Het is heel bijzonder dat zo’n lange overleving nu mogelijk is bij longkanker in de gemetastaseerde setting. Het gaat weliswaar om een geselecteerde groep patiënten met veel PD-L1, maar dat is een behoorlijk grote groep. Ik schat dat ongeveer een derde van het totaal aantal patiënten met gemetastaseerd NSCLC zo’n hoge PD-L1-expressie heeft. Dat gaat jaarlijks om ongeveer 3000 patiënten, waarvan er dus ongeveer 1000 na 5 jaar behandelen met pembrolizumab nog leven. Daarbij vallen de bijwerkingen van pembrolizumab bij deze patientengroep mee: er waren in deze studie weinig deelnemers die de behandeling staakten of onderbraken vanwege bijwerkingen. Deze studie laat zien dat dat we een deel van de mensen in de gemetastaseerde setting misschien wel kunnen genezen.’
Durvalumab
De PACIFIC-studie betrof patiënten met een niet-resectabel stadium III longcarcinoom. Hierin zijn fitte patiënten (WHO-PS 0-1) gerandomiseerd naar de PD-L1-remmer durvalumab of placebo gedurende een jaar. Voorafgaand aan de studiebehandeling waren alle deelnemers behandeld met twee of meer cycli chemotherapie. In 2018 is al gebleken dat adjuvante behandel ing met durvalumab de overleving sterk verbetert.2 Op ESMO 2020 zijn de overlevingsdata na 4 jaar studie gepresenteerd. Van de patiënten die durvalumab kregen, was 49,6 procent nog in leven, tegen 36,3 procent in de placebogroep. De mediane overleving bedroeg respectievelijk 47,5 en 29,1 maanden.3 ‘In de klinische praktijk gebruiken we durvalumab al, maar het was nog niet zeker of je er echt een plateau mee bereikt. De cijfers van de PACIFIC-studie laten dat nu wel zien, dus dit is een echt belangrijke bevinding’, aldus Smit.
Driver-mutaties
Er waren ook interessante studies met doelgerichte medicatie voor patiënten met een driver-mutatie in het EGFR- of ALK-gen. Aan de fase III-studie ADAURA deden patiënten mee met stadium IB tot IIIA longcarcinoom met een EGFR-mutatie. Na een adjuvante behandeling met chemotherapie werden zij gerandomiseerd naar een behandeling met of zonder osimertinib. In totaal deden 682 patiënten mee die osimertinib of een placebo kregen. De resultaten zijn dit voorjaar op ASCO 2020 gepresenteerd en in september gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.4 De ziektevrije overleving was een stuk langer in de groep die osimertinib kreeg: na 24 maanden was 89 procent in leven en ziektevrij, tegen 52 procent in de placebogroep.
Op ESMO 2020 werden data gepresenteerd over het optreden van hersenmetastasen. Na 24 maanden heeft 98 procent van de osimertinib-groep geen metastasen in het centrale zenuwstelsel, tegen 85 procent van de patiënten in de placebogroep.5 Smit: ‘Dat het longcarcinoom met ositmertinib minder snel uitzaait naar de hersenen vind ik niet zo’n grote verrassing. We weten namelijk dat het geneesmiddel heel goed in het centrale zenuwstelsel doordringt. De belangrijkste data van deze studie zagen we op ASCO 2020. Ik had niet verwacht dat osimertinib zo’n groot effect op de overleving zou hebben.’
‘Als het effect na 2 jaar zo groot is, dan is het niet te verwachten dat dit na 3 jaar helemaal teniet zal worden gedaan’
Osimertinib wordt momenteel in Nederland al aan patiënten met gemetastaseerd longcarcinoom gegeven. Smit: ‘Over de toepassing bij het EGFR-positief longcarcinoom in een vroeg stadium zal de commissie BOM nog een besluit moeten nemen. Dat gebeurt meestal als de data van 3 jaar ziektevrije overleving bekend zijn. Daar zullen we dus nog ongeveer een jaar op moeten wachten. Maar als het effect na 2 jaar zo groot is, dan is het niet te verwachten dat dit nog helemaal teniet zal worden gedaan. Maar bij de beslissing om osimertinib voor de adjuvante setting bij stadium III longcarcinoom te registreren, zal ook afgewogen moeten worden of het effect van preventief behandelen opweegt tegen de bijwerkingen en de kosten van het medicijn. Je kunt ook wachten met osimertinib tot er uitzaaiingen zijn. Ook dan is de kans op succes heel groot.’
Derde generatie ALK-remmer
De fase-III studie CROWN vergeleek bij patiënten met ALK-positief longcarcinoom de derde generatie ALK-remmer lorlatinib met de eerste generatie ALK-remmer crizotinib. In totaal werden 296 patiënten met stadium IIIB of IV NSCLC in de eerste lijn gerandomiseerd naar een van beide ALK-remmers. De tussentijdse analyse laat zien dat de progressievrije overleving met lorlatinib veel beter is dan met critozinib.6 ‘Lorlatinib vermindert de kans op progressie met 72 procent’, vertelt Smit. ‘Maar dat lorlatinib beter werkt, is geen verrassing. Toen de studie werd ontworpen was critozinib de standaardbehandeling voor patiënten met ALK-positief longcarcinoom. Sindsdien zijn er verschillende nieuwe ALK-remmers bijgekomen en is de tweede generatie ALK-remmer alectinib inmiddels de eerste keus van behandeling in Nederland en veel andere landen. De vergelijking tussen lorlatinib en critozinib was dus eigenlijk volstrekt oninteressant. We hebben meer behoefte aan een vergelijking tussen alectinib en lorlatinib.’ Smit verwacht dat de progressievrije overleving van deze twee middelen in dezelfde range ligt. ‘Maar de bijwerkingen zijn wel duidelijk anders. Alectinib kan leverfunctiestoornissen, spierpijn en gewichtstoename geven. Lorlatinib heeft als belangrijke bijwerking hypercholesterolemie. Daarom is een nieuwe ALK-remmer een welkome toevoeging aan het bestaande arsenaal. Als een ALK-remmer te veel bijwerkingen geeft, is er een alternatief beschikbaar.’ Lorlatinib lijkt bovendien werkzaam wanneer de tumor door de veelvoorkomende ALK G1202R-mutatie resistent is tegen alectinib. ‘We zullen in de toekomst waarschijnlijk niet alleen kijken óf er een activerende ALK-mutatie is, maar ook welke mutatie dat precies is, en daarop het meest geschikte medicament selecteren.’
Postoperatieve radiotherapie bij mediastinummetastasen niet zinvol
Op ESMO 2020 werd ook een antwoord gegeven op een vraag waarover voor- en tegenstanders van radiotherapie al 40 jaar discussiëren: het nut van postoperatieve radiotherapie (PORT) bij patiënten die na de operatieve verwijdering van het longcarcinoom metastasen in de lymfeklieren van het mediastinum hebben. De PORT-studie laat zien dat dit overbodig is.
Franse onderzoekers hebben met de PORT-studie bij gerandomiseerde patiënten laten zien dat postoperatieve radiotherapie voor de overleving niets uitmaakt en dus overbodig is.7 ‘PORT verminderde wel het aantal mediastinale recidieven met 46 procent, maar de radiotherapie geeft ook cardiale en pulmonale toxiciteit, waaraan mensen kunnen overlijden’, licht Smit toe. Hij hoopt dat PORT bij deze groep voortaan achterwege gelaten wordt. ‘Radiotherapie kan echt schade opleveren bij een groep patiënten die toch al veel comorbiditeit heeft. Het was een grote studie die bijna 9 jaar heeft gelopen, dus het resultaat is robuust te noemen.’
Referenties
Brahmer JR, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: First-line (1L) pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) in patients (pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%. ESMO Virtual Congress 2020; Abstract LBA51.
Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiother-apy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350.
Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC: 4-year survival update from the phase III PACIFIC trial. ESMO Virtual Congress 2020; Abstract LBA49
Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Can-cer. N Engl J Med. 2020 Sep 19.
Tsuboi M, Wu Y, He J, et al. Osimertinib adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR mutated (EGFRm) NSCLC (ADAURA): Central nervous system (CNS) disease recurrence. ESMO Virtual Congress 2020; Abstract LBA1.
Solomon B, Bauer TM, De Marinis F, et al. Lorlatinib vs crizotinib in the first-line treatment of patients (pts) with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the phase III CROWN study. ESMO Virtual Congress 2020; Abstract LBA2.
Le Pechoux C, Pourel N, Barlesi F, et al. An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement. ESMO Virtual Congress 2020; Abstract LBA3_PR
Immuuntherapie kansrijk als nieuwe behandeloptie bij maag- en oesofaguscarcinoom
Checkpointremmers worden zeer waarschijnlijk een nieuwe behandeloptie voor een deel van de patiënten met een maag-, oesofagus-, of maag-oesofagus-overgangstumor (GEJ-tumor). Dr. Marije Slingerland trof bij haar beschouwing van de studies die tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 zijn gepresenteerd, veel positieve resultaten. Zowel bij gevorderde, irresectabele, of gemetastaseerde tumoren als bij curatief behandelbare tumoren.
Leestijd: 4 minuten
Twan van Venrooij
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Het is niet voor het eerst dat de waarde van immuuntherapie is onderzocht bij maag-, oesofagus-, en GEJ-tumoren, maar de resultaten hiervan waren tot op heden niet overtuigend genoeg om de behandeling in Nederland standaard te geven bij dit type tumoren. Nu enkele tijdens het ESMO-congres gepresenteerde studies een significant overlevingsvoordeel toonden, zal dat veranderen, verwacht Slingerland. ‘Er zijn best veel studies met immuuntherapie gedaan, maar op basis hiervan was er tot op heden geen plaats voor immuuntherapie, zowel in de gemetastaseerde als in de adjuvante setting. De nieuwe studies zijn veelbelovend en ik verwacht dat deze de behandeling in de toekomst wel zullen beïnvloeden.’ (Zie onderstaand kader over studies in de adjuvante setting).
Een van de fase III-studies was CheckMate 649, waarin de combinatie van chemotherapie en nivolumab is vergeleken met alleen chemotherapie bij patiënten met een niet eerder behandeld gevorderd, irresectabel of gemetastaseerd HER2-negatief maagcarcinoom, oesofaguscarcinoom of GEJ-tumor van het type adenocarcinoom.1 In de studie met 1581 patiënten zorgde de behandeling met chemotherapie in de groep met een PD-L1-expressie, gemeten met de Combined Positive Score (CPS), van minimaal 5, voor een verbetering van de totale overleving met 11,1 maanden. In de groep die ook nivolumab kreeg, was de totale overleving 14,4 maanden (HR: 0,71, p < 0,0001). In de totale onderzoeksgroep werd eveneens een langere overleving gezien met immuuntherapie in vergelijking met alleen chemotherapie: 13,8 maanden versus 11,6 maanden (HR: 0,8, p = 0,0002).
Tevens werden tijdens het ESMO-congres de resultaten van de fase III-studie ATTRACTION-4 gepresenteerd.2 Deze studie was qua opzet enigszins vergelijkbaar met de CheckMate 649-studie, maar in deze Aziatische studie werd geen onderscheid gemaakt in de mate van PD-L1-expressie. De studie toonde aan dat de toevoeging van nivolumab aan chemotherapie gepaard ging met een verbeterde progressievrije overleving, maar een effect op de totale overleving bleef achterwege. Slingerland: ‘Dat in deze studie de totale overleving niet verbeterd is, komt wellicht omdat, ook patiënten met een tumor met een CPS van 0 geïncludeerd konden worden. We denken dat deze patiënten wellicht minder baat hebben bij immuuntherapie. Mogelijk speelt ook mee dat dit een Aziatische populatie is. We weten dat deze patiënten vaak meer opeenvolgende therapieën krijgen na de eerstelijns behandeling ten opzichte van de Westerse populatie. De vraag is dus of je resultaten van de ATRACTION-4-studie kunt extrapoleren naar de Westerse populatie. Belangrijk blijft echter dat de bevindingen in ATTRACTION-4 de positieve resultaten van de CheckMate 649 bevestigen.’
Immuuntherapie voor ovariumcarcinoom vergt precisiewerk
De studies naar nieuwe behandelingen voor het ovariumcarcinoom hadden negatieve resultaten, maar wel resultaten die aanwijzingen geven voor verder onderzoek of bruikbaar zijn in de klinische praktijk. Studies naar nieuwe behandelingen voor cervixcarcinoom en endometriumcarcinoom hadden juist positieve resultaten. Maar deze studies zijn nog van een te vroege fase om al van betekenis te zijn voor de kliniek. Dr. Judith Kroep beoordeelde de voordrachten tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 en bespreekt het belangrijkste nieuws.
Leestijd: 5 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
‘In het algemeen kun je stellen dat er tijdens dit ESMO-congres geen grote doorbraken zijn gepresenteerd ten aanzien van gynaecologische tumoren’, vat Kroep de gepresenteerde studieresultaten samen. Zo lieten twee studies met immuuntherapie negatieve resultaten zien.
Een voorbeeld van zo’n negatieve studie met immuuntherapie is de fase III-studie IMagyn050. Dr. Kathleen Moore, werkzaam bij de afdeling Gynaecologische oncologie van de University of Oklahoma Health Sciences Center, presenteerde de eerste uitkomsten van deze studie bij vrouwen met een nieuw gediagnosticeerd stadium III of IV ovariumcarcinoom.1 Kroep. ‘Er lopen momenteel diverse studies die als doel hebben de effectiviteit van de eerstelijns behandeling te verbeteren door een checkpointremmer, PARP-remmer of beide aan de standaard platinumbevattende chemotherapie toe te voegen, al dan niet in combinatie met bevacizumab.’ In IMagyn050 zijn 1301 patiënten (75 procent met hooggradige sereuze ziekte) gerandomiseerd naar de standaard behandeling met carboplatine, paclitaxel en bevacizumab aangevuld met placebo of de standaardbehandeling in combinatie met de PD-L1-remmer atezolizumab. Bij een kwart van de patiënten vond deze behandeling plaats in de neoadjuvante setting, bij de overige patiënten na de primaire debulking operatie. Kroep: ‘De mediane progressievrije overleving (PFS) nam door de toevoeging van atezolizumab in de PD-L1-positieve patiënten niet significant toe: van 18,5 naar 20,8 maanden. In een exploratieve analyse vonden de onderzoekers wel een statistisch significante toename van de PFS bij patiënten met minimaal 5 procent PD-L1-expressie op de immuuncellen in het tumorweefsel, wat bij 20 procent van de patiënten het geval was, of bij patiënten met minimaal 1 procent PD-L1-expressie op de tumorcellen wat bij 6 procent van de patiënten het geval was. Dat laat weer zien dat PD-L1 een lastige predictieve biomarker is.’ In de discussie over de studieresultaten werd er volgens Kroep op gewezen dat de onderzoekspopulatie niet was gestratificeerd voor BRCA-status. ‘Tumoren met een BRCA-mutatie zijn mogelijk gevoeliger voor immuuntherapie doordat ze meer DNA-schade hebben.’
Als deze en soortgelijke studies positieve uitkomsten hebben, dan kan in Nederland de discussie over het gebruik van bevacizumab in de eerste lijn weer aanwakkeren, denkt Kroep. ‘Er zijn aanwijzingen dat VEGF-remmers de intratumorale infiltratie van T-cellen bevorderen. Dat zou de toevoeging van bevacizumab aan een checkpointremmer in de eerste lijn logisch maken.’ Voor het verkrijgen van positieve resultaten acht Kroep een meer nauwkeurige patiëntenselectie belangrijk.
