Betere kwaliteit van leven met cabazitaxel bij mCRPC in de derde lijn
Patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom rapporteren een betere kwaliteit van leven als zij worden behandeld met cabazitaxel dan wanneer zij worden behandeld met een androgen receptor targeted agent in de derde lijn. Dat blijkt uit nieuwe data van de CARD-studie. Eerder was al gebleken dat cabazitaxel zorgt voor een betere overleving.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
Nadine van den Berg Fotografie
‘Vaak wordt gedacht dat chemotherapie goed is voor de overleving, maar niet voor de kwaliteit van leven. Dat blijkt niet te gelden voor cabazitaxel bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom in de derde of latere lijn. De CARD-studie laat nu namelijk zien dat niet alleen de overleving beter is, maar dat hetzelfde geldt voor de kwaliteit van leven’, vertelt dr. Roderick van den Bergh, uroloog in het St. Antonius Ziekenhuis in Utrecht en Nieuwegein.
Dat cabazitaxel in de derde lijn betere overlevingscijfers laat zien, bleek al tijdens het ESMO Congress 2019, waar de eerste data van de CARD-studie werden gepresenteerd. Internist-oncoloog Britt Suelmann uit het UMC Utrecht was hierbij aanwezig. Ze was niet verrast, vertelt ze. ‘Deze resultaten bevestigden mijn vermoeden, want in de klinische praktijk zagen we al dat een androgen receptor targeted agent (ARTA) in de derde lijn weinig toevoegt als patiënten al in de tweede lijn met een ARTA zijn behandeld. Ik was daarom al heel terughoudend met het voorschrijven van twee verschillende soorten ARTA achter elkaar.’ De patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom die aan de open-label CARD-studie deelnamen, faalden eerder op chemotherapie met docetaxel. Verder was er sprake van snelle progressie (binnen 12 maanden) na behandeling met een ARTA, gegeven vóór of na de docetaxel. In de CARDstudie werden deze patiënten gerandomiseerd naar chemotherapie in de vorm van cabazitaxel of de ARTA (abirateron of enzalutamide) die zij nog niet eerder hadden gekregen (cross-over). De mediane progressievrije overleving was met 8,0 maanden in de groep die met cabazitaxel behandeld werd significant langer dan de 3,7 maanden in de groep die abirateron of enzalutamide ontving. Ook de mediane overleving was significant langer in de cabazitaxel-groep: 13,6 maanden versus 11,0 maanden. Wat betreft toxiciteit (alle graden) was er geen verschil tussen de twee groepen.1
‘Hopelijk komen er op termijn ook voorspellende markers beschikbaar, waarmee we nog beter kunnen bepalen wat de beste behandeling is voor een individuele patiënt’
De mate waarin patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) een systemische behandeling krijgen die overeenkomt met aanbevelingen in de richtlijn varieert sterk tussen ziekenhuizen. Dit concludeert arts-onderzoeker Lotte Keikes in een recent gepubliceerde studie onder ruim 2.000 patiënten in 20 Nederlandse ziekenhuizen. ‘We moeten nu door een betere registratie de precieze oorzaken van deze variatie zien te achterhalen’, stelt prof. dr. Miriam Koopman.
Leestijd: 6 minuten
dr. Marten Dooper
Jeroen van Kooten Fotografie
Om een voorbeeld te geven: het percentage patiënten dat werd behandeld met chemotherapie gecombineerd met bevacizumab varieerde tussen individuele ziekenhuizen van 8 tot 92 procent’, schetst Keikes de situatie. ‘Deze variatie is niet te verklaren op basis van casemixverschillen tussen de ziekenhuizen.’ Even terug naar de aanleiding van de studie. Keikes: ‘Dit onderzoek borduurt voort op een eerdere studie die we hebben gedaan naar praktijkverschillen in de behandeling van mCRC-patiënten.1 We hebben toen met een vragenlijstonderzoek onder internist-oncologen in Nederland geïnventariseerd in hoeverre de richtlijn ten aanzien van de behandeling van mCRC werd toegepast. Dat bleek minder vaak te zijn dan verwacht. Om dit op basis van subjectieve gegevens verkregen beeld te objectiveren en te kwantificeren, hebben we aansluitend een onderzoek uitgevoerd met concrete behandeldata.’ Hiervoor werden via de Nederlandse Kankerregistratie aanvullende gegevens verzameld van 2.222 mCRC-patiënten die tussen 2008 en 2015 zijn behandeld in 20 verschillende Nederlandse ziekenhuizen (4 academisch, 8 STZ, 8 regionaal).2 ‘Van deze patiënten kregen er 1.307, iets minder dan 60 procent, systemische therapie gedurende het behandeltraject. Van die 1.307 patiënten kregen er 796, ofwel 61 procent, doelgerichte therapie: een behandeling met bevacizumab, cetuximab en/of panitumumab al dan niet gecombineerd met chemotherapie. Dat is minder dan je zou verwachten op basis van het aantal patiënten dat hiervoor in aanmerking komt.’
Prof. dr. Miriam Koopman: ‘Ik heb zelf de indruk dat niet alle internist-oncologen helemaal op de hoogte zijn van de laatste wetenschappelijke ontwikkelingen’
Aanzienlijke spreiding
De meest opvallende bevinding in de studie is de aanzienlijke spreiding tussen de ziekenhuizen onderling wat betreft het wel of niet voorschrijven van doelgerichte therapie. Keikes: ‘Het percentage patiënten dat werd behandeld met bevacizumab liep, zoals eerder benoemd, uiteen van 8 tot 92 procent. Voor cetuximab/panitumumab varieerde dit van 10 tot 75 procent. We hebben gekeken naar mogelijke factoren die samenhingen met het wel of niet voorschrijven van doelgerichte therapie. Hieruit bleek dat patiënten met een hoge leeftijd en/of meer comorbiditeit minder vaak doelgerichte therapie kregen. Tussen ziekenhuizen bleken deze patiëntkarakteristieken echter niet verschillend en derhalve niet verklarend voor de variatie tussen individuele ziekenhuizen. We zagen overigens geen verschillen tussen de verschillende type ziekenhuizen – academisch, STZ of regionaal. Zo werd zowel het hoogste als laagste percentage voor behandeling met bevacizumab gemeten in een regionaal ziekenhuis.’
‘Wat de precieze, soms zeer valide reden is waarom patiënten wel of geen doelgerichte therapie hebben gekregen, is op basis van deze studie niet te zeggen’, stelt Keikes. ‘Die afweging staat dikwijls niet vermeld in het patiëntendossier, dus dat blijft vooralsnog speculeren. Het lijkt zeer onwaarschijnlijk dat de behandelaar niet op de hoogte is van aanbevelingen in de richtlijn. Een verklaring kan zijn dat internist-oncologen de mogelijke klinische winst die te behalen is met doelgerichte therapie – die wisselt per patiënt, maar kan bijdragen aan enkele maanden extra overleving – onvoldoende vinden. Maar ook financiële factoren kunnen een rol spelen. Aan doelgerichte therapie zitten meestal hogere kosten verbonden en het is waarschijnlijk dat ieder ziekenhuis een eigen afweging maakt over de besteding van het budget voor zogenaamde “dure geneesmiddelen”. Ook als dit niet in lijn is met de richtlijn.’
Overleving stabiel
Volgens Koopman sluiten de uitkomsten van deze studie goed aan op de bevindingen uit onderzoek van arts-onderzoeker Patricia Hamers van het UMC Utrecht.3 ‘Zij onderzocht op basis van gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie de verandering in overleving van patiënten met synchroon mCRC in de afgelopen ruim 10 jaar. Uitkomsten van fase III-studies laten over die periode een significante toename zien van de mediane algehele overleving bij mCRC-patiënten als gevolg van nieuwe behandelmogelijkheden: van 16 naar ruim 36 maanden. De overlevingscijfers van alle ruim 27.000 patiënten met synchroon mCRC die in Nederland tussen 2008 en 2016 werden gediagnosticeerd, laten echter iets heel anders zien. Bij hen bleef de mediane overleving tussen 2008 en 2016 stabiel op ongeveer 12 maanden.’
Bij patiënten die systeemtherapie ontvingen (n > 12.000) bleef de mediane overleving stabiel op ongeveer 15 maanden. ‘Alleen bij de 30 procent van de patiënten met de beste overleving was er sprake van een toename van de overleving, met name als zij ook een lokale behandeling van metastasen hadden ondergaan. Met andere woorden: het lijkt erop dat in de dagelijkse praktijk de meerderheid van de patiënten die we behandelen niet profiteert van de verbeteringen die de klinische studies schetsen. De studie van Keikes geeft nu een mogelijke verklaring hiervoor: de patiënten krijgen in de dagelijkse praktijk niet de behandeling die aansluit bij de meest recente wetenschappelijke inzichten. Daarnaast kan het natuurlijk ook zo zijn dat die nieuwe behandelingen buiten studieverband minder gunstig uitpakken dan in de studies.’ (Zie kader onderaan)
Betere registratie
Om meer inzicht te krijgen in de oorzaken van het achterblijven van de dagelijkse praktijk bij de uitkomsten van de klinische studies, pleit Koopman voor een betere registratie van de behandeling. ‘Ik zou graag zien dat in het EPD en/of het MDO-verslag op uniforme wijze wordt vastgelegd of de behandeling conform richtlijn is en, indien dit niet het geval is, waarom van de richtlijn wordt afgeweken. Dan weten we in ieder geval waarom bepaalde keuzes gemaakt zijn. We kunnen dan ook nagaan of een behandeling conform de richtlijn in de dagelijkse praktijk vergelijkbare uitkomsten oplevert als in de klinische studies. Overigens heb ik zelf de indruk dat niet alle internist-oncologen helemaal op de hoogte zijn van de laatste wetenschappelijke ontwikkelingen. Zo is van de behandeling met FOLFOXIRI-bevacizumab al een aantal jaren bekend dat deze een significant betere mediane overleving geeft dan een doubletchemotherapieschema met bevacizumab. Een recente meta-analyse bevestigt dit nog eens.4 Toch krijgen maar heel weinig patiënten in Nederland deze behandeling. Is dat gebrek aan kennis? Niet willen? Geen ervaring? We weten nu niet waarom de patiënten de behandeling niet krijgen.’
Lotte Keikes: ‘De afweging over doelgerichte therapie staat dikwijls niet in het patiëntendossier’
Keuzehulp
Om zowel artsen als patiënten een handvat te bieden bij de verschillende behandelmogelijkheden bij mCRC is de Keuzehulp Dikkedarmkanker ontwikkeld.5 Koopman: ‘Die geeft een duidelijk overzicht van de verschillende opties met bijbehorende schema’s en veelvoorkomende bijwerkingen waarbij de patiënt kan aangeven wat hij/zij belangrijk vindt. Dit ondersteunt de patiënt zelf om een keuze te maken.
We zijn nu bezig om deze keuzehulp uit te breiden met resultaten van de moleculaire diagnostiek – waaronder MSI, RAS- en BRAF-mutatiestatus – en de mogelijkheden voor behandeling in studieverband. Hiermee heeft de patiënt ook de mogelijkheid zelf bij de behandelaar naar een specifieke behandeling of zelfs deelname aan een studie te vragen.’ Keikes: ‘Hoewel ik dat toch eigenlijk de omgekeerde wereld vind: de patiënt die bij de behandelaar moet vragen om een behandeling conform de richtlijn.’
PLCRC geeft inzicht in de dagelijkse praktijk behandeling CRC
Het in 2014 gestarte Prospectief Landelijk ColoRectaal Carcinoom cohort (PLCRC) is een real world-database met gegevens van patiënten met colorectaal carcinoom dat dient voor onderzoek in de dagelijkse klinische praktijk.
Het PLCRC verzamelt, na toestemming van de patiënt, prospectief klinische gegevens van patiënten in Nederland met colorectaal carcinoom. Ook kan de patiënt toestemming geven voor het opslaan van weefsel en bloed voor wetenschappelijke doeleinden. Daarnaast krijgen de deelnemers aan PLCRC met enige regelmaat vragenlijsten ten aanzien van de kwaliteit van leven aangeboden en kunnen zij benaderd worden voor deelname aan een klinische studie. Analyse van PLCRC-data levert inzicht in de kwaliteit van zorg en in de kosteneffectiviteit van de behandelingen wanneer deze worden toegepast in de dagelijkse praktijk (real world data).
Het PLCRC bevat inmiddels gegevens van ruim 8000 patiënten uit 58 Nederlandse zorgcentra. Voorbeelden van wetenschappelijke studies op basis van PLCRC zijn PLCRC-ORCA dat onderzoekt of circulerend tumor-DNA bruikbaar is om bij patiënten met mCRC na te gaan of er bij hen sprake is van mutaties in het RAS-gen en PLCRC-QUALITAS dat de kwaliteit van leven in kaart brengt van patiënten met mCRC die behandeld zijn met trifluridine-tipiracil.
Referenties
Keikes L, Van Oijen MGH, Lemmens VEPP, et al. Evaluation of guideline adherence in colorectal cancer treatment in The Netherlands: a survey among medical oncologists by the Dutch Colorectal Cancer Group. Clin Colorectal Cancer 2018;17(1):58-64.
Keikes L, Koopman M, Stuiver MM, et al. Practice variation on hospital level in the systemic treatment of metastatic colorectal cancer in The Netherlands: a population-based study. Acta Oncol 2020;59(4);395-403.
Hamers PAH, Elferink MAG, Stellato RK, et al. Informing metastatic colorectal cancer patients by quantifying multiple scenarios for survival time based on real-life data. Int J Cancer 2020 Jul 7 (online ahead of print).
Cremolini C, Antoniotti C, Stein A, et al. FOLFOXIRI/bevacizumab (bev) versus doublets/bev as initial therapy of unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC): a meta-analysis of individual patient data (IPD) from five randomized trials. ASCO 2020 Virtual Meeting. Abstract 4015.
‘Moleculaire analyse voortaan eerder in behandeltraject mCRC’
Met de komst van nieuwe eerstelijnsbehandelingen voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) is al voorafgaand aan de eerstelijnsbehandeling inzicht nodig in de eventuele aanwezigheid van genetische afwijkingen. Moleculaire analyses gaan daardoor eerder in het behandeltraject een rol spelen. Patholoog dr. Petur Snaebjornsson pleit hierbij voor een systematische aanpak, zodat het beschikbare weefsel zo efficiënt mogelijk kan worden geanalyseerd.
Leestijd: 4 minuten
Twan van Venrooij
Jeroen van Kooten Fotografie
Bij de behandeling van mCRC kunnen diverse genafwijkingen een rol spelen. Het is al geruime tijd standaard om exon twee, drie en vier van KRAS en NRAS te bepalen en inmiddels wordt meestal ook BRAF, met name de V600E-mutatie, en de MMR/MSI-status bepaald. ‘In de komende jaren wordt dit palet hoogstwaarschijnlijk verder uitgebreid’, vertelt Petur Snaebjornsson. Hij werkt als patholoog mee aan de herziening van de richtlijn CRC. ‘Aankomende biomarkers zijn de HER2-status en de NTRK-fusiestatus. Deze worden veelal nog niet standaard geanalyseerd, maar dat is wel iets waarvoor we meer aandacht moeten gaan hebben. HER2-amplificaties komen voor bij ongeveer 5 tot 15 procent van de patiënten met KRAS-, NRAS-, en BRAF-wildtype-tumoren. In die subgroep lijkt het in ieder geval relevant om hierop te testen.’ Snaebjornsson raadt laboratoria die next generation sequencing (NGS) gebruiken aan om de HER2-amplificatiestatus te gaan toevoegen aan de standaardanalyse en -rapportage. ‘NTRK-fusie is een zeldzamere afwijking, die voorkomt bij minder dan 1 procent van alle CRC’s. Als de NTRK-fusie wordt gevonden, dan is dit klinisch relevant vanwege een zeer goede respons op behandeling met een TRK-remmer.’
Daarnaast kunnen ook andere mutaties relevant zijn. In studieverband worden bijvoorbeeld mutaties in PIK3CA of TP53 bepaald of amplificatie van KRAS. ‘Tevens zijn er soms patiënten met zeldzame genafwijkingen die in aanmerking komen voor deelname aan de DRUP-studie’, vertelt Snaebjornsson. ‘Maar in de DRUP-studie gaat het vaak om genafwijkingen die in een lage frequentie voorkomen.’
‘Bijwerkingen hoeven doelgerichte therapie niet te belemmeren’
Gezien de groeiende rol van doelgerichte therapie bij de behandeling van colorectaal carcinoom (CRC) zullen steeds meer patiënten te maken krijgen met bijwerkingen van dit type behandeling. Volgens dr. Christine Boers-Doets hoeven deze bijwerkingen de therapie echter niet in de weg te staan. Bij een juiste diagnose van de bijwerking en een adequate behandeling is het zelden nodig om de doelgerichte therapie aan te passen of te onderbreken.
Leestijd: 5 minuten
Twan van Venrooij
Jeroen van Kooten Fotografie
‘Over bijwerkingenmanagement is al veel kennis beschikbaar,’ vertelt Boers-Doets, ‘maar deze informatie heeft nog niet alle artsen en verpleegkundigen bereikt. De beperkte aandacht voor bijwerkingenmanagement is vooral een gevolg van onwetendheid en niet zozeer van onwilligheid. De kennis is er wel, maar vindt zijn weg niet altijd naar de dagelijkse praktijk. Zo is bijvoorbeeld de Multinational Association of Supportive Care in Cancer, opgericht door met name internist-oncologen, een erg actieve groep op het gebied van bijwerkingenmanagement. Hun tijdschrift Journal of Supportive Care in Cancer staat vol met goede artikelen over succesvol omgaan met bijwerkingen, maar de verspreiding van deze kennis door de eigen beroepsgroep is nog relatief beperkt.’
Co-care model
Voor een systematische behandeling van bijwerkingen heeft Boers-Doets een co-care model ontwikkeld. Dit zogenoemde TARGET-systeem pakt bijwerkingen aan in zes stappen: terminologie, assessment, rapportage, gradering, educatie en therapie. ‘Het model is zo opgezet dat patiënten het zelf kunnen toepassen’, vertelt Boers-Doets. ‘Aan de hand van onder andere foto’s geven patiënten aan van welke symptomen en kenmerken zij last hebben. De patiënt beoordeelt de symptomen volgens de stappen van het zorgmodel. In de laatste stap wordt dan aangegeven welke behandeling het meest effectief is om in te zetten. Als de bijwerkingen aanhoudend of in een gevorderd stadium zijn, dan is receptmedicatie van een hulpverlener nodig. Aangezien de patiënt zelf alle informatie aangedragen heeft, hoeft de hulpverlener alleen nog aan te vullen of te corrigeren en kan meteen overgaan naar het voorschrijven van medicatie voor de bijwerkingen die dan nog aanwezig zijn.’ Boers-Doets benadrukt dat het haar gaat om de symptomen en kenmerken van een bijwerking en niet om de bijwerking sec. ‘Want als de behandelaar bijvoorbeeld bij een hand-voet-huidreactie een behandeling voor blaren voorschrijft bij iemand die alleen fissuren heeft, dan worden de problemen alleen maar erger.’
Tijdens de coronacrisis verliep veel patiëntencontact digitaal. Behandelaars en patiënten zijn in korte tijd vertrouwd geraakt met bijvoorbeeld beeldbellen. Zal dit blijven bestaan? In welke vorm en voor welke patiënten? Bas van der Mierden (adviesbureau Prometheus HealthCare, Tilburg) en longartsen dr. Peter Kunst (foto) en dr. Paul Bresser (OLVG, Amsterdam) geven hun visie op digitaal patiëntencontact.
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
Fotografie: Jeroen van Kooten
Van der Mierden denkt dat digitaal contact heel goed mogelijk is voor laagcomplexe en goed planbare zorg. ‘Zowel specialisten als verpleegkundigen zijn er nu mee bezig. Sinds enkele jaren kan een teleconsult in een DBC worden opgenomen en vergoed.’ Maar voor het stellen van nieuwe diagnoses bij patiënten is digitaal contact niet geschikt.
‘Medisch specialisten zoeken nu naar het evenwicht tussen digitaal en fysiek contact’
De behandelaar wil de patiënt zien en bijvoorbeeld lichamelijk onderzoek doen. Het hele begintraject is vrijwel onmogelijk met enkel beeldbellen, vindt Van der Mierden. ‘Zeker voor oncologische patiënten. Voor reguliere controles en uitslagen is digitaal contact wel mogelijk, zoals tijdens de coronacrisis ook is gebeurd. Dat betreft een groot deel van de patiënten. Maar bij veranderingen, bijvoorbeeld progressie van de ziekte, is het goed om de patiënt weer in het ziekenhuis te zien. Medisch specialisten zoeken nu naar het evenwicht tussen digitaal contact en consulten in het ziekenhuis.’
Steeds meer onderscheid mogelijk in behandeling subgroepen patiënten
Bij het colorectaal carcinoom zijn verschillende subgroepen van patiënten te onderscheiden. Het is steeds beter mogelijk om deze gericht te behandelen, zo bleek ook op ASCO20 Virtual. Internist-oncoloog prof. dr. Mirjam Koopman bespreekt een aantal studies die haar opvielen en die maatwerk mogelijk maken nadat de tumor moleculair is gekarakteriseerd.
Leestijd: 6 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
‘Dit ASCO-congres bracht een definitief einde aan de discussie over de duur van de adjuvante behandeling bij patiënten met stadium III colorectaal carcinoom’, steekt Koopman van wal. ‘Uit de internationale fase III-studie IDEA is al eerder gebleken dat 3 maanden behandeling gemiddeld leidt tot eenzelfde ziektevrije overleving als 6 maanden behandelen, maar met aanzienlijk minder bijwerkingen. Er was echter nog onduidelijkheid over subgroepen, hoogrisicopatiënten met T4 of N2, versus laagrisicopatiënten, en over behandelen met FOLFOX of CAPOX. De nu gepresenteerde resultaten laten zien dat alleen bij hoogrisicopatiënten die behandeld zijn met FOLFOX na vijf jaar er een klein verschil is in de mediane algehele overleving voor 6 maanden behandelen: 75,3 procent tegenover 72,5 procent.1 Deze winst gaat wel gepaard met aanzienlijk meer toxiciteit. De eindconclusie is dan ook dat in de praktijk het advies voor de duur van adjuvante behandeling – in Nederland meestal CAPOX - bij alle patiënten met stadium III colorectaal carcinoom 3 maanden kan zijn. Overigens bleek uit een van de studies die deel uitmaken van IDEA dat het toevoegen van de COX-2 remmer celecoxib, dagelijks 400 mg, geen positieve invloed heeft op de ziektevrije en algehele overleving.’2
Recidieven
Ofschoon de overlevingskansen voor patiënten met colorectaal carcinoom inmiddels flink zijn verbeterd – in IDEA is gemiddeld ruim 80 procent na vijf jaar nog in leven – krijgt een deel van de patiënten te maken met terugkeer van de ziekte. Koopman: ‘Een Spaans-Deense studie laat zien dat circulerend tumor-DNA (ctDNA) een goed hulpmiddel kan zijn bij het vroegtijdig opsporen van een recidief. De onderzoekers verzamelden bij 152 patiënten met stadium I tot III colorectaal carcinoom ctDNA op diverse tijdstippen na de operatie en de eventuele adjuvante behandeling. Het blijkt dat de aanwezigheid van ctDNA op ieder moment sterk voorspellend is voor het ontstaan van een recidief. Ruim 90 procent van de ctDNA-positieve patiënten ontwikkelde een recidief tegenover 10 procent van de ctDNA-negatieve patiënten.3 Daarbij was het ctDNA gemiddeld 9 maanden eerder aantoonbaar dan dat het recidief zichtbaar was op de CT-scan (zie grafiek 1 op pagina…). We moeten nu uitzoeken hoe we ctDNA-diagnostiek in de praktijk het beste kunnen inzetten. Kunnen we hiermee patiënten identificeren die volgens de richtlijn nu niet in aanmerking komen voor adjuvante chemotherapie maar dat toch zouden moeten krijgen? En zou je bij ctDNA-positieve patiënten de adjuvante behandeling niet moeten upgraden, bijvoorbeeld naar adjuvant FOLFOXIRI? In deze context is ook de Amerikaanse studie van belang die aantoonde dat patiënten met zogeheten tumor deposits, kleine, losse stukjes tumor in de buurt van de primaire tumor zonder plaatselijk herkenbare lymfeklierstructuur, een veel slechtere prognose hebben dan vergelijkbare patiënten zonder tumor deposits.4 Dit bevestigt eerdere bevindingen en de onderzoekers stellen dan ook voor de aanwezigheid van tumor deposits op te nemen in de AJCC- en TNM-classificatie en aan te duiden als N3.’
Onderzoek streeft naar behandeleffect en toxiciteitsreductie
Onderzoek naar de behandeling van de verschillende vormen van mammacarcinoom laat vooral kleine stappen zien, met hier en daar een doorbraak. Internist-oncoloog dr. Judith Kroep zag bij haar kritische beschouwing van het op ASCO20 Virtual gepresenteerde onderzoek, vooral vooruitgang bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte. Bij de overige vormen van mammacarcinoom is beperking van de toxiciteit een belangrijk resultaat van onderzoek.
Leestijd: 6 minuten
Kees Vermeer
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Behandeling van mammacarcinoom kan volgens Kroep steeds specifieker worden afgestemd op subgroepen patiënten. De trend is om behandelingen individueel te escaleren indien nodig of te de-escaleren waar mogelijk. Volgens Kroep kwam tijdens ASCO20 Virtual het meeste nieuws uit onderzoek bij gemetastaseerde ziekte. Er was onder andere een late-breaking abstract van een fase III-trial van de ECOG-ACRIN Research Group.1 Deze studie vergeleek systemische therapie in combinatie met vroege lokale therapie (chirurgie en eventueel radiotherapie) met alleen systemische therapie bij vrouwen met de novo stadium IV mammacarcinoom. ‘Omdat het een late-breaking abstract was, waren de verwachtingen hoog. Maar de resultaten waren negatief. Ongeveer 6 procent van de nieuw gediagnosticeerde mammacarcinoompatiënten heeft stadium IV ziekte met een intacte primaire tumor. De vraag was of de algemene overleving verbetert als de borst wordt geopereerd en eventueel bestraald. In de studie is geen verschil gevonden in de 3-jaars ziektevrije overleving en in de algemene overleving. De kwaliteit van leven was eveneens niet verbeterd. Het advies is dus om niet standaard lokaal te opereren. Mocht er lokaal een probleem ontstaan, dan kun je altijd op dat moment nog opereren of bestralen.’
Doorbraak
Als doorbraak bij gemetastaseerd mammacarcinoom ziet Kroep de gepresenteerde resultaten van de fase III-studie HER2CLIMB. Deze studie is tevens online gepubliceerd in de Journal of Clinical Oncology als vervolg op de resultaten uit 2019.2 Bij patiënten met HER2-positief mammacarcinoom en hersenmetastasen zorgt toevoeging van tucatinib aan trastuzumab en capecitabine voor verdubbeling van de mediane intracraniale objectieve responskans: 47,3 procent met tucatinib versus 20,0 procent in de controlegroep. De mediane overleving zonder progressie in het centrale zenuwstelsel was 9,9 maanden in de tucatinib-arm tegen 4,2 maanden in de controle-arm. Het risico op overlijden was 42 procent lager in de tucatinib-arm. De mediane algemene overleving was 18,1 versus 12 maanden. Dit is volgens de onderzoekers het eerste behandelregime met een betere antitumoractiviteit bij hersenmetastasen. ‘De verschillen in de overleving zonder progressie in het centrale zenuwstelsel en in de algemene overleving zijn significant’, aldus Kroep. ‘Juist bij HER2-positieve ziekte zijn er vaak hersenmetastasen. In de discussie tijdens ASCO20 Virtual werd gesuggereerd dat tucatinib ook naar een eerdere behandellijn kan en mogelijk zelfs hersenmetastasen kan voorkomen.’
Opmars moleculaire oncologie bij impasse immuuntherapie
ASCO20 Virtual wijdde twee sessies aan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Dr. Martijn Lolkema woonde beide sessies bij en beschouwde deze voor Oncologie Vandaag. Hij constateerde dat er op het gebied van immuunoncologie weinig nieuws te melden is. In plaats daarvan ziet hij wel verrassende ontwikkelingen in onderzoek naar nieuwe moleculaire concepten. Maar: ‘Er zijn op dit moment geen golden bullets in ontwikkeling’
Leestijd: 6 minuten
Koen Scheerders
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Lolkema selecteerde uit de twee sessie de belangrijkste onderzoeken. Hij zag vooral vooruitgang in het onderzoek naar niet-immunologische middelen. Veruit de grootste ontwikkeling op dit gebied is de opkomst van een geheel nieuwe categorie geneesmiddelen: de PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs)). Dit zijn moleculen die een eiwit specifiek laten afbreken, in plaats van het te remmen. ‘Hematologen kennen dit concept wel al, bijvoorbeeld in de vorm van thalidomide’, zegt Lolkema. ‘Maar voor oncologen is dit een heel nieuwe klasse geneesmiddelen. PROTACs lijmen een enzym, een E3-ligase, vast aan het eiwit. Daarmee merken ze het aan voor proteasoomdegradatie. Dat betekent dat je eiwitten heel specifiek uit cellen kunt verwijderen door ze in de cellulaire prullenbak te gooien.’
De eerste PROTAC die in de oncologie wordt onderzocht, is ARV-110. Dit middel degradeert de androgeenreceptor en is in een fase I-studie getest bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom na een behandeling met enzalutamide en/of abirateron. Volgens de onderzoekers laat het middel een gunstige antitumor-activiteit zien. ‘Dit is een nieuwe, interessante ontwikkeling’, zegt Lolkema. ‘Deze studie laat zien dat we de androgeenreceptor kunnen verminderen in cellen en daarmee een therapeutisch effect kunnen sorteren. Het laat zien dat het concept van PROTACs werkt.’1
Kritische kanttekeningen bij studies met geringe vooruitgang
Uit alle studies die tijdens ASCO20 Virtual zijn gepresenteerd, selecteerden longartsen prof. dr. Michel van den Heuvel en prof. dr. Paul Baas voordrachten die van belang zijn voor de behandeling van longcarcinoom. Zowel bij EGFR-gemuteerde NSCLC, NSCLC, SCLC als enkele kleinere subcategorieën van longcarcinoom, levert het onderzoek weer nieuwe kennis op. Maar volgens de longartsen zorgen de studies met nieuwe behandelingen niet zomaar voor vooruitgang in de kliniek.
Leestijd: 6 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
De longartsen troffen twee vermeldenswaardige studies met een adjuvante behandeling bij een resectabel EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). De fase III-studie ADAURA randomiseerde 682 patiënten met een resectabel NSCLC in stadium IB, II of IIIA naar een adjuvante behandeling met osimertinib (80 mg/dag) of placebo. De adjuvante behandeling duurde maximaal 3 jaar. Het primaire eindpunt van de studie was de ziektevrije overleving. Deze bedroeg 2 jaar na aanvang van de behandeling, 89 procent bij patiënten die osimertinib kregen en 53 procent in de placebogroep (zie figuur hieronder).1 Het voordeel van de behandeling met osimertinib was ongeacht het ziektestadium en een eventuele voorafgaande adjuvante behandeling met chemotherapie. De gegevens over de algehele overleving zijn nog niet bekend. Baas: ‘Op grond van deze studie kun je concluderen dat een adjuvante behandeling met osimertinib effect heeft en bovendien weinig toxisch is. De studie leidt echter ook tot een aantal vragen. Moet je echt drie jaar behandelen of leidt een kortere behandelduur ook tot een dergelijke ziektevrije overleving? Leidt bij een recidiefbehandeling osimertinib nog tot dezelfde overleving? Deze studie geeft daarop geen antwoord.’
Van den Heuvel wijst voor een antwoord op die vragen naar de resultaten van de fase III-studie CTONG1104. ‘In die studie zijn 222 patiënten met resectabel NSCLC in stadium II of IIIA gerandomiseerd naar een twee jaar durende adjuvante behandeling met gefitinib of chemotherapie. Eerder gepresenteerde resultaten van deze studie toonden aan dat de ziektevrije overleving 2 en 3 jaar na aanvang van de behandeling, in de gefitinib-arm significant beter was dan in de arm met chemotherapie. De data die op ASCO20 Virtual zijn gepresenteerde laten echter zien dat er na vijf jaar geen verschil meer is, zowel in de ziektevrije als de algehele overleving.2 Dat suggereert dat het effect van de TKI verdwijnt na het stoppen met de behandeling. Dus de adjuvante behandeling zorgt niet voor een afstel, maar slechts uitstel van ziekte. Als dat bij osimertinib ook zo is, dan zou je mogelijk juist moeten blijven doorbehandelen na 3 jaar. Ook laat de CTONG1104-studie zien dat de patiënten die adjuvant met gefitinib zijn behandeld, bij recidivering opnieuw gevoelig blijken voor gefitinib. Er ontstaat in deze setting blijkbaar geen resistentie.’
Prof. dr. M.M. van den Heuvel: ‘De adjuvante behandeling zorgt niet voor een afstel, maar slechts uitstel van ziekte’
Studies met biomarkeranalyse leiden naar tumorspecifieke behandelingen
Internist-oncoloog dr. Danny Houtsma vond ASCO20 Virtual op het gebied van urogenitale tumoren een zeer interessant congres. Hij merkt dat er in de studies steeds meer aandacht komt voor biomarkeranalyse. Voor blaascarcinoom trof hij zelf een studie die de klinische praktijk gaat veranderen. Maar om vanwege de covid-19-pandemie een congres virtueel te volgen, viel hem tegen. ‘Je mist dan toch iets.’
Leestijd: 5 minuten
Raymon Heemskerk
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
De mooiste studie op het gebied van blaascarcinoom was zonder twijfel JAVELIN Bladder 100, vertelt Houtsma enthousiast. Hierin kregen patiënten na de gebruikelijke behandeling met chemotherapie een onderhoudsbehandeling met avelumab. Dit monoklonale antilichaam gericht tegen PD-L1 blijkt patiënten met blaascarcinoom bijna 7 maanden overlevingswinst te geven ten opzichte van placebo (zie ook de grafiek hieronder).1 ‘Dit onderzoek past binnen een trend om immuuntherapie eerder in te zetten. Dat blijkt voor deze groep gunstig uit te pakken. De mediane overleving ging voor alle subgroepen van 14,3 naar 21,4 maanden. Ik denk dat we voor blaascarcinoom nog nooit zo’n enorme verbetering van de totale overleving hebben gezien. Dit is fantastisch, echt een practice changing studie’, aldus Houtsma. ’Er zal nog wat tijd overheen gaan, maar ik verwacht dat avelumab op grond van deze data op de Nederlandse markt zal worden toegelaten. En er komt ongetwijfeld een positief advies van de commissie BOM over avelumab in deze setting.’
Houtsma plaatst wel een kanttekening bij de studie. ‘Een voorwaarde voor deelname aan de studie was een goede reactie op chemotherapie in de eerste lijn. We weten dus niet of patiënten die minder baat hebben bij chemotherapie, op avelumab reageren.’ Avelumab is een paar jaar geleden al door de EMA geregistreerd voor behandeling van het gemetastaseerd merkelcelcarinoom. In combinatie met axitinib kan het ook in de eerste lijn worden gegeven bij heldercellig niercelcarcinoom.
Houtsma trof op het gebied van blaascarcinoom ook een interessante studie met negatieve resultaten: IMvigor010.2 In deze fase-III-studie is bij patiënten met hoogrisico spierinvasief urotheelcelcarcinoom gekeken of adjuvante chemotherapie in de vorm van de PD-L1-remmer atezolizumab zinnig is. ‘Uit de studie blijkt dat er geen verschil in uitkomst is tussen patiënten die adjuvant atezoluzimab of een placebo krijgen’, vertelt Houtsma.
