Hyperactivatie van de PI3K-route door PIK3CA-mutaties draagt bij patiënten met een gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom bij aan een slechtere overleving. Onderzoekers, onder leiding van prof. dr. Fabrice André, Institut Gustave Roussy uit het Franse Villejuif, deden daarom bij deze patiëntengroep een studie naar de effectiviteit van PI3K-remmer alpelisib in combinatie met fulvestrant.

In de SOLAR-1-studie zijn 572 mannen en vrouwen met gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom geïncludeerd. Al deze patiënten vertoonden ziekteprogressie tijdens of na behandeling met een aromataseremmer. De patiënten werden verdeeld in twee groepen, waarvan de eerste een combinatiebehandeling kreeg met alpelisib (eenmaal daags 300 mg) en fulvestrant (500 mg op dag 1 en 15 van de eerste cyclus van 28 dagen, en daarna op dag 1 van iedere volgende cyclus). De tweede groep kreeg dezelfde dosis fulvestrant, maar dan in combinatie met eenmaal daags 300 mg placebo.

Bij een eerdere analyse was voor de combinatiebehandeling met alpelisib al een significante langere progressievrije overleving aangetoond. Of dit zich ook vertaalt in een winst in de mediane algemene overleving was nog niet bekend. Na een langere follow-up bleek dat de toevoeging van alpelisib aan fulvestrant tot een mediane algemene overleving van 39,3 maanden leidt, in vergelijking met 31,4 maanden bij fulvestrant monotherapie. Bij patiënten met long- en levermetastasen was de mediane algemene overleving in de twee groepen respectievelijk 37,2 en 22,8 maanden. De mediane tijd tot chemotherapie nodig is, was respectievelijk 23,3 en 14,8 maanden. Al deze resultaten waren echter niet statistisch significant.

Voor het gemetastaseerd mammacarcinoom zijn de behandelopties schaars en alternatieven hard nodig. ‘Van metastasen weten we weinig’, zegt Angus. Samen met collega’s van de afdeling Medische Oncologie van het Erasmus MC te Rotterdam, publiceerde zij in oktober 2019 een artikel in Nature Genetics.¹ ‘Metastasen laten zich meestal niet zo makkelijk chirurgisch verwijderen voor DNA-analyse of pathologie als een primaire tumor.’ Dat zorgt voor een kennisachterstand bij het behandelen van patiënten met gemetastaseerde ziekte. Terwijl bekend is dat metastasen in genetische opmaak kunnen verschillen van de primaire tumor en resistentiemechanismen kunnen ontwikkelen onder druk van therapieën.

Het onderzoek van Angus had als basis de CPCT-02-studie, die data verzamelt van patiënten met metastasen op afstand die - afhankelijk van de tumorsoort - in aanmerking kwamen voor een standaardbehandeling. Voor de start van de behandeling is bij de patiënten bloed en een biopt van een metastase afgenomen om het DNA van de tumor in kaart te brengen. Die informatie is samen met behandeluitkomsten en klinische data opgeslagen in een database.

Angus selecteerde sequencingsdata van mammacarcinoombiopten uit de CPCT-02-studie. De biopten waren afkomstig van patiënten met verschillende subtypen mammacarcinoom die ondanks therapie was gemetastaseerd. Dat leverde een dataset van 442 biopten op. De onderzoekers vergeleken de sequencingsdata met die van het BASIS-cohort, dat bestond uit 560 patiënten met een primair mammacarcinoom.

Bij ongeveer 15 procent van de mammacarcinoompatiënten ontbreken zowel de HER2- , oestrogeen- en progesteronreceptoren en slaan de hierop gerichte therapieën niet aan. Triple-negatief mammacarcinoom (TNBC) wordt meestal behandeld met chemotherapie, chirurgie en radiotherapie. Als de ziekte ondanks of na behandeling terugkomt is deze vaak erg agressief en niet meer te genezen. ‘De gemiddelde overleving bij gemetastaseerde ziekte is slechts ongeveer 12 maanden’, vertelt Kok. ‘De laatste jaren is gebleken dat 5 à 10 procent van deze patiënten veel baat heeft bij immuuntherapie. Op ESMO 2020 zijn veel resultaten gepresenteerd van vervolgstudies die kijken naar de best mogelijke combinaties van chemotherapie en immuuntherapie.’

Als meest belangwekkende studie noemt Kok de ASCENT-Study, een fase-III studie waarin een nieuwe doelgerichte therapie met sacituzumab govitecan (SG) is vergeleken met standaard chemotherapie.¹ SG is een antibody-drug conjugate gericht tegen trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2), een antigeen dat vaak aanwezig is bij TNBC en correleert met een slechte prognose. De deelnemers hadden gemetastaseerd TNBC en hiervoor al minstens twee lijnen chemotherapie gehad. ‘Patiënten die SG krijgen blijken een overlevingswinst van 5,4 maanden te hebben ten opzichte van de controlegroep.’ Kok noemt dit een indrukwekkend resultaat. Eerder werd aangetoond dat een derde van de TNBC-patiënten op SG reageerde met een tumorreductie van ten minste 30 procent. Deze respons hield gemiddeld 7,7 maanden aan.² ‘Ik verwacht dat sacituzumab govitecan op grond van deze nieuwe data door de commissie BOM goedgekeurd gaat worden. De bijwerkingen zijn wel een belangrijk punt van aandacht. Bij sommige patiënten traden heftige diarree en ernstige neutropenie op. De helft van de patiënten kreeg in deze studie groeifactoren om de witte bloedcellen te ondersteunen.’ 

Voorlopige goedkeuring

Bij ruim driekwart van de vrouwen met mammacarcinoom is er sprake van een hormoongevoelige tumor. Om bij hen na de primaire behandeling de kans op een recidief te verminderen, krijgen zij een adjuvante behandeling met een oestrogeenreceptorantagonist of een aromataseremmer. ‘Deze antihormoon behandeling is al decennialang de hoeksteen van de behandeling van het hormoongevoelig mammacarcinoom’, vertelt Verschoor. ‘Aanvankelijk duurde die adjuvante endocriene behandeling vijf jaar. We weten nu echter dat bij de helft van de vrouwen die een recidief krijgen, dit gebeurt na die vijf jaar adjuvante therapie. Sindsdien wordt de endocriene behandeling vaak opgerekt tot tien jaar. Dat gebeurt met name bij vrouwen bij wie ten tijde van de diagnose al sprake was van uitzaaiing van de tumor naar een of meer lymfeklieren. Zij hebben namelijk de meeste kans om ook na vijf jaar endocriene therapie nog een recidief te ontwikkelen.’

Echter, van die vrouwen met een verhoogde kans op een laat recidief, ontwikkelt uiteindelijk de meerderheid geen recidief. Verschoor: ‘Dat betekent dat het oprekken van de endocriene adjuvante behandeling voor de meeste vrouwen een vorm van overbehandeling is. Zij ondervinden geen overlevingsvoordeel of voordeel in ziektevrije overleving, maar krijgen wel te maken met de bijwerkingen van de behandeling.’ En die zijn niet gering, des te meer omdat de patiënt er tien jaar last van heeft: een verhoogde kans op trombo-embolie en endometriumcarcinoom, osteoporose, klachten van het houdings- en bewegingsapparaat en klachten op het gebied van seksualiteit, stemming en conditie. Mede daardoor neemt de therapietrouw van veel vrouwen in de loop van de behandeling flink af. Verschoor: ‘We willen daarom graag een methode in handen hebben die betrouwbaar voorspelt welke vrouwen na vijf jaar endocriene therapie nog een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van een recidief.’

Circulerende tumorcellen, kortweg CTC’s, zijn hiervoor mogelijk geschikt. ‘In eerdere studies is een verband gevonden tussen de aanwezigheid van CTC’s na afloop van de vijf jaar endocriene therapie en de kans op het ontwikkelen van een recidief in de jaren daarna. De sensitiviteit van die meting is echter nog gering. Dat heeft vooral te maken met de techniek. Het detecteren van CTC’s gebeurt in een bloedmonster van 7,5 ml. Omdat het lichaam in totaal zo’n vijf, zes liter bloed bevat, zal het aantal CTC’s in dat monster waarschijnlijk niet representatief zijn voor de hoeveelheid in de totale circulatie. Dat blijkt ook uit het feit dat in de genoemde studies bij slechts vijf procent van de patiënten CTC’s gevonden werden, terwijl we weten dat tot dertig procent van de vrouwen na vijf jaar endocriene therapie nog een recidief ontwikkelen.’¹