De longartsen troffen twee vermeldenswaardige studies met een adjuvante behandeling bij een resectabel EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). De fase III-studie ADAURA  randomiseerde 682 patiënten met een resectabel NSCLC in stadium IB, II of IIIA naar een adjuvante behandeling met osimertinib (80 mg/dag) of placebo. De adjuvante behandeling duurde maximaal 3 jaar. Het primaire eindpunt van de studie was de ziektevrije overleving. Deze bedroeg 2 jaar na aanvang van de behandeling, 89 procent bij patiënten die osimertinib kregen en 53 procent in de placebogroep (zie figuur hieronder).¹ Het voordeel van de behandeling met osimertinib was ongeacht het ziektestadium en een eventuele voorafgaande adjuvante behandeling met chemotherapie. De gegevens over de algehele overleving zijn nog niet bekend. Baas: ‘Op grond van deze studie kun je concluderen dat een adjuvante behandeling met osimertinib effect heeft en bovendien weinig toxisch is. De studie leidt echter ook tot een aantal vragen. Moet je echt drie jaar behandelen of leidt een kortere behandelduur ook tot een dergelijke ziektevrije overleving? Leidt bij een recidiefbehandeling osimertinib nog tot dezelfde overleving? Deze studie geeft daarop geen antwoord.’

Van den Heuvel wijst voor een antwoord op die vragen naar de resultaten van de fase III-studie CTONG1104. ‘In die studie zijn 222 patiënten met resectabel NSCLC in stadium II of IIIA gerandomiseerd naar een twee jaar durende adjuvante behandeling met gefitinib of chemotherapie. Eerder gepresenteerde resultaten van deze studie toonden aan dat de ziektevrije overleving 2 en 3 jaar na aanvang van de behandeling, in de gefitinib-arm significant beter was dan in de arm met chemotherapie. De data die op ASCO20 Virtual zijn gepresenteerde laten echter zien dat er na vijf jaar geen verschil meer is, zowel in de ziektevrije als de algehele overleving.² Dat suggereert dat het effect van de TKI verdwijnt na het stoppen met de behandeling. Dus de adjuvante behandeling zorgt niet voor een afstel, maar slechts uitstel van ziekte. Als dat bij osimertinib ook zo is, dan zou je mogelijk juist moeten blijven doorbehandelen na 3 jaar. Ook laat de CTONG1104-studie zien dat de patiënten die adjuvant met gefitinib zijn behandeld, bij recidivering opnieuw gevoelig blijken voor gefitinib. Er ontstaat in deze setting blijkbaar geen resistentie.’

Prof. dr. M.M. van den Heuvel: ‘De adjuvante behandeling zorgt niet voor een afstel, maar slechts uitstel van ziekte’

Naar schatting 3 à 4 procent van alle niet-kleincellige longtumoren (NSCLC) bevat een mutatie in het MET-oncogen, om precies te zijn in exon 14. ‘Patiënten met zo’n mutatie hebben een ongunstige prognose’, vertelt Postmus. ‘Uit diverse analyses blijkt dat MET-gemuteerde NSCLC-tumoren amper immunogeen zijn. Behandeling met een checkpointremmer heeft daardoor weinig effect.’ Capmatinib is een selectieve remmer van het MET-tyrosinekinase, een remmer die bovendien in staat is de bloedhersenbarrière te passeren. In de (niet gerandomiseerde) fase II-studie GEOMETRY mono-1 is het effect onderzocht van een behandeling met capmatinib bij patiënten met stadium III en IV NSCLC (EGFR- en ALK-wildtype).

Tijdens de AACR Virtual Annual Meeting 2020 presenteerde dr. Edward Garon, University of California in Los Angeles, de resultaten van twee cohorten uit die studie: patiënten die in de eerste lijn zijn behandeld met capmatinib (n=28) en patiënten die in de tweede of derde lijn zijn behandeld met capmatinib (n=69).¹ In de eerste lijn leidt capmatinib tot een objectieve responskans (ORR) van 67,9 procent (95%-BI: 47,6 – 84,1), tegenover 40,6 procent (95%-BI: 28,9 - 53,1) in tweede of derde lijn (zie ook figuur). In de eerste lijn bedraagt de mediane duur van de respons 11,1 maanden (95%-BI: 5,6 - niet bereikt), in de tweede of derde lijn 9,7 maanden (95%-BI: 5,6 -13,0). ‘Dat zijn mooie responspercentages’, stelt Smit. ‘Vergelijkbaar met de percentages die we gewend zijn van andere behandelingen met doelgerichte kleine moleculen bij NSCLC, bijvoorbeeld medicijnen gericht tegen ALK, EGFR of BRAF. Bovendien zagen de onderzoekers bij patiënten met hersenmetastasen eenzelfde mate van respons in de hersenen als buiten de hersenen; Van de 13 patiënten met hersenmetastasen vertoonden er 7 een respons, waarvan 4 een complete respons.

‘Ik hoop dat de EMA dit voorbeeld spoedig volgt’