Prof. dr. Grant McArthur, Peter MacCallum Cancer Centre in Melbourne, presenteerde resultaten van de IMspire150-trial die in The Lancet gepubliceerd zullen worden.¹ In deze fase III-trial is het effect onderzocht van toevoeging van de PD-L1-remmer atezolizumab aan de BRAF-remmer vemurafenib en de MEK-remmer cobimetinib bij patiënten met een BRAF V600-positief melanoom.

‘Deze studie is gebaseerd op de waarneming dat behandeling met vemurafenib en cobimetinib leidt tot een influx van immuuncellen in de tumor, die dan wellicht door atezolizumab geactiveerd kunnen worden’, licht Leenders toe. De voorlopige data laten een voordeel zien van de toevoeging van atezolizumab op de progressievrije overleving. Deze is met toevoeging van atezolizumab 15,1 maanden en zonder de PD-L1-remmer 10,6 maanden. Er lijkt ook een effect te zijn op de totale overleving: 28,8 maanden met atezolizumab en 25,1 maanden zonder het middel. Leenders vindt dit een positief resultaat, maar heeft wel een kanttekening. ‘Checkpointremmers alleen kunnen bij melanomen al een heel goed effect hebben. Mits ze aanslaan, want dat is bij slechts 30 tot 40 procent van de melanoompatiënten het geval.’ Hij mist in deze studie de vergelijking met monotherapie met atezolizumab. ‘Het zou kunnen dat bij een aantal patiënten BRAF- en MEK-remmers bovenop atezolizumab geen extra voordeel geven; en dan praten we over dure en onnodige overbehandeling. Het meten van biomarkers, zoals PD-L1-expressie, zou mogelijk tot een nog betere uitkomst voor subgroepen kunnen leiden.’

Respons voorspellen

In de komende jaren zal de diagnostiek en behandeling van kanker ingrijpend veranderen. Tumoren zullen steeds vaker behandeld worden op basis van tumorgenetica naast de standaard van histologie en het orgaan van oorsprong. Een teken van deze ontwikkeling was de registratie afgelopen juli van de TRK-remmer larotrectinib, het eerste medicijn dat voor alle solide tumoren is geregistreerd in plaats van voor één tumortype.

‘Er zullen steeds meer indicaties komen voor geneesmiddelen die vereisen dat artsen kennis nodig hebben van de tumorgenetica bij een individuele patiënt’, aldus Lolkema, internist-oncoloog in het Erasmus MC en onderzoeker van de CPCT-02-studie van het Centre for Personalized Cancer Treatment. ‘De ontwikkelingen gaan op dit moment zo snel dat je per definitie veel gaat missen als je in plaats van WGS een meer beperkt panel gebruikt. Een voorbeeld zijn de MSI-positieve tumoren die gevoelig zijn voor behandeling met immuuntherapie.’

Toch is het nog niet zo ver dat WGS duidelijk meerwaarde heeft boven de huidige manier van werken, met histologisch onderzoek en genpanels, benadrukt Lolkema. ‘WGS is op dit moment nog maar beperkt ingevoerd en er is nog geen tumortype waarbij we al weten dat WGS beter is dan al het andere. Momenteel testen we in de klinische praktijk nog vaak op één marker of zetten we een beperkt genpanel in en dat zal de komende periode nog wel vaker gebeuren. Deze panels lopen echter vaak achter bij de huidige kennis en nieuwe behandelmogelijkheden.’ In de Nederlandse WIDE-studie wordt specifiek de haalbaarheid van WGS is vergelijking met de standaardprocedures voor histologische en moleculaire diagnostiek in de klinische praktijk onderzocht (zie kader op pagina 5).

Patiëntrapport

Whole Genome Sequencing (WGS) is de voor de hand liggende oplossing. Daarbij wordt met één test alles in één keer in kaart gebracht. Hierbij komt wel veel complexe informatie beschikbaar, die eerst vertaald moet worden voor de kliniek. Behandelaars die tumormateriaal en bloed van een patiënt insturen, ontvangen daarom van Hartwig Medical Foundation een gestructureerd patiëntrapport terug. Dit bestaat uit een compleet overzicht van de specifieke kankergerelateerde DNA-afwijkingen van de patiënt met daarbij een overzicht van eventueel beschikbare behandelingen. Artsen en patiënten worden ook gewezen op mogelijk passende klinische trials waaraan een patiënt kan deelnemen.

Nieuwe targets

Gepersonaliseerde behandeling is de mantra die al geruime tijd rondzingt in de oncologische wereld. Dat moet verder gaan dan de behandeling zo goed mogelijk afstemmen op de histologische en moleculaire karakteristieken van de tumor, vindt prof. dr. Ron Mathijssen, internist-oncoloog en klinisch farmacoloog in het Erasmus MC. ‘Een gepersonaliseerde behandeling bij kanker betekent ook rekening houden met de wijze waarop het lichaam van de patiënt omgaat met het toegediende medicijn. Ook daarbij speelt de genetische opmaak van de patiënt een rol.’ ‘Genetische variaties in enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van medicijnen zijn van invloed op de snelheid waarmee het lichaam een bepaald medicijn metaboliseert’, legt prof. dr. Ron van Schaik, laboratoriumspecialist Klinische Chemie en hoogleraar Farmacogenetica aan het Erasmus MC, uit. ‘Daarmee bepalen die genetische variaties mede de effectiviteit en de mate van toxiciteit van het medicijn die een patiënt ervaart. Een gepersonaliseerde behandeling bij kanker zou daarom ook rekening moeten houden met het genetisch profiel van de patiënt ten aanzien van de enzymen die medicijnen metaboliseren.’

DOSIS VERLAGEN

Een fraai voorbeeld daarvan is het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Van Schaik: ‘Dit enzym speelt een cruciale rol bij de afbraak van fluoropyrimidines, waaronder de veel gebruikte medicijnen 5-FU en capecitabine. We weten inmiddels dat van DPYD, het gen dat codeert voor DPD, diverse varianten, zogeheten single nucleotide polymorfisms (SNP’s), kunnen voorkomen. Van vier SNP’s is bekend dat ze de afbraak van fluoropyrimidines vertragen en daardoor de kans op ernstige of zelfs levensbedreigende toxiciteit vergroten. In een prospectieve studie hebben we in Nederland aangetoond dat het verlagen van de dosis fluoropyrimidine bij patiënten die drager zijn van zo’n SNP, het risico op ernstige bijwerkingen terugbrengt tot een vergelijkbaar niveau als bij de patiënten die geen drager zijn van die SNP.’ ¹ Mathijssen: ‘Inmiddels behoort het genotyperen van DPYD in Nederland tot de routine voorafgaand aan een behandeling met een fluoropyrimidine. Dragers van een van de vier genoemde SNP’s starten met een gehalveerde dosis.’ Inmiddels is een nieuwe landelijke prospectieve studie, de ALPE2U- studie, gestart, die nagaat in hoeverre het halveren van de dosis fluoropyrimidine ook zinvol is bij mensen die weliswaar geen drager zijn van een bekende genetische variant van DPYD, maar die wegens een andere oorzaak een verminderde enzymactiviteit van DPD – te meten met de zogeheten uraciltest – hebben en daardoor een verhoogde kans op toxiciteit. ‘We verwachten dat de dosisreductie ook bij hen leidt tot minder toxiciteit, zonder de effectiviteit van de therapie aan te tasten.’