Lolkema selecteerde uit de twee sessie de belangrijkste onderzoeken. Hij zag vooral vooruitgang in het onderzoek naar niet-immunologische middelen. Veruit de grootste ontwikkeling op dit gebied is de opkomst van een geheel nieuwe categorie geneesmiddelen: de PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs)). Dit zijn moleculen die een eiwit specifiek laten afbreken, in plaats van het te remmen. ‘Hematologen kennen dit concept wel al, bijvoorbeeld in de vorm van thalidomide’, zegt Lolkema. ‘Maar voor oncologen is dit een heel nieuwe klasse geneesmiddelen. PROTACs lijmen een enzym, een E3-ligase, vast aan het eiwit. Daarmee merken ze het aan voor proteasoomdegradatie. Dat betekent dat je eiwitten heel specifiek uit cellen kunt verwijderen door ze in de cellulaire prullenbak te gooien.’

De eerste PROTAC die in de oncologie wordt onderzocht, is ARV-110. Dit middel degradeert de androgeenreceptor en is in een fase I-studie getest bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom na een behandeling met enzalutamide en/of abirateron. Volgens de onderzoekers laat het middel een gunstige antitumor-activiteit zien. ‘Dit is een nieuwe, interessante ontwikkeling’, zegt Lolkema. ‘Deze studie laat zien dat we de androgeenreceptor kunnen verminderen in cellen en daarmee een therapeutisch effect kunnen sorteren. Het laat zien dat het concept van PROTACs werkt.’¹

Selectie op mutaties

Twee studies betroffen vroegdiagnostiek op basis van bloedanalyse. De Circulating Cell-free Genome Atlas (CCGA)-studie gebruikt een test op basis van methylering van celvrij DNA om kanker vast te stellen bij ogenschijnlijk gezonde mensen zonder klachten.¹ Eerder bekend gemaakte resultaten van deze studie wezen op een hoge specificiteit (> 99 procent) en een sensitiviteit tussen 44 en 55 procent.² De substudie die tijdens AACR Virtual Annual Meeting is gepresenteerd keek specifiek naar patiënten met een sterke verdenking op kanker vanwege klinische of radiologische bevindingen, maar zonder pathologische bevestiging. In deze subgroep was de specificiteit van de test 100 procent. De sensitiviteit was 46,7 procent voor alle verschillende tumortypen en -stadia en 59,3 procent na uitsluiting van niertumoren die relatief weinig tumor-DNA in het bloed uitscheiden. Verder bleek de test in ongeveer 90 procent van de gevallen het orgaan van oorsprong te kunnen identificeren.

Van den Broek benadrukt dat screeningsonderzoek op basis van celvrij DNA gepaard gaat met aanzienlijke uitdagingen. ‘Een test moet een hoge specificiteit hebben en een erg goede sensitiviteit. Daarbij is de hoeveelheid celvrij DNA laag, heeft de populatie een lage voorafkans op kanker en komen er mutaties uit gezond weefsel voor.’ De studie laat al een goede specificiteit zien, maar de sensitiviteit blijft een uitdaging, aldus Van den Broek. ‘Voor alleen stadium I en II tumoren was de sensitiviteit slechts 10 tot 45 procent. Dat moet simpelweg beter om een klinisch effectief en kosteneffectief screeningsprogramma te zijn. Daarbij moet de waarde nog in real-life populatieonderzoeken worden aangetoond. Ik vond het positief dat de onderzoekers aangaven dat dit soort onderzoeken inmiddels zijn gestart.’

Schuuring merkt op dat methylatieprofielen momenteel al in de klinische praktijk worden gebruikt, bijvoorbeeld bij de diagnose van gliomen. ‘Deze studie laat zien dat met deze methylatietest de tumor te herkennen is in het bloedplasma van schijnbaar gezonde mensen zonder klachten. De onderzoekers maken er een groot punt van dat men het weefsel van oorsprong kan identificeren, maar ik denk dat een clinicus dat met een standaard anamnese al snel achterhaalt. Wat de clinicus eigenlijk wil weten is of het om een hoogrisico tumor gaat en in welk stadium de ziekte is, want dat bepaalt veelal het behandeltraject.’

Prof. dr. Grant McArthur, Peter MacCallum Cancer Centre in Melbourne, presenteerde resultaten van de IMspire150-trial die in The Lancet gepubliceerd zullen worden.¹ In deze fase III-trial is het effect onderzocht van toevoeging van de PD-L1-remmer atezolizumab aan de BRAF-remmer vemurafenib en de MEK-remmer cobimetinib bij patiënten met een BRAF V600-positief melanoom.

‘Deze studie is gebaseerd op de waarneming dat behandeling met vemurafenib en cobimetinib leidt tot een influx van immuuncellen in de tumor, die dan wellicht door atezolizumab geactiveerd kunnen worden’, licht Leenders toe. De voorlopige data laten een voordeel zien van de toevoeging van atezolizumab op de progressievrije overleving. Deze is met toevoeging van atezolizumab 15,1 maanden en zonder de PD-L1-remmer 10,6 maanden. Er lijkt ook een effect te zijn op de totale overleving: 28,8 maanden met atezolizumab en 25,1 maanden zonder het middel. Leenders vindt dit een positief resultaat, maar heeft wel een kanttekening. ‘Checkpointremmers alleen kunnen bij melanomen al een heel goed effect hebben. Mits ze aanslaan, want dat is bij slechts 30 tot 40 procent van de melanoompatiënten het geval.’ Hij mist in deze studie de vergelijking met monotherapie met atezolizumab. ‘Het zou kunnen dat bij een aantal patiënten BRAF- en MEK-remmers bovenop atezolizumab geen extra voordeel geven; en dan praten we over dure en onnodige overbehandeling. Het meten van biomarkers, zoals PD-L1-expressie, zou mogelijk tot een nog betere uitkomst voor subgroepen kunnen leiden.’

Respons voorspellen