Een van de nieuwe studies die op het SABCS 2019 zijn gepresenteerd, betrof een metaanalyse van voornamelijk Duitse studies naar het effect van capecitabine als neoadjuvante of adjuvante behandeling voor vroegstadiummammacarcinoom.¹ De analyse van individuele patiëntendata van meer dan 15.000 vrouwen liet zien dat in de totale patiëntengroep de toevoeging van capecitabine de ziektevrije overleving (DFS) niet verbeterde ten opzichte van behandeling zonder capecitabine (HR: 0,95; P = 0,115). Ook wanneer capecitabine in plaats van een ander middel werd gegeven, leverde dit geen DFS-voordeel op.

Daarentegen was er wel een kleine, significante verbetering van de DFS wanneer capecitabine werd toegevoegd aan de systemische behandeling (HR: 0,89; P = 0,005). Bij vrouwen met tripelnegatief mammacarcinoom (TNBC) had de toevoeging van capecitabine aan de systemische behandeling een duidelijk voordeel, zowel op de DFS (HR: 0,82, P = 0,004) als de totale overleving (HR: 0,78; P = 0,004). Baas vindt dat de resultaten goed aansluiten op de bevindingen van een voorgaande meta-analyse uit 2017.² ‘Beide analyses laten zien dat capecitabine in de curatieve setting alleen meerwaarde heeft als toevoeging en niet als vervanging van een deel van de standaardbehandeling. Verder wordt de belangrijkste winst behaald bij vrouwen met een TNBC.’ Desondanks zijn er volgens Baas aanwijzingen dat capecitabine wel meerwaarde kan hebben bij de behandeling van een vroeg stadium HR-positief mammacarcinoom. Zo vond de CREATE-X-studie enkele jaren geleden wel een voordeel van de toevoeging van capecitabine en suggereert ook de op SABCS 2019 gepresenteerde POTENT-studie dat fluoropyrimidines effectief zijn.³ In deze Japanse studie verbeterde toevoeging van de fluoropyrimidine S-1 de ziektevrije overleving na een follow-up van 51,4 maanden (HR: 0,63; P < 0.001).⁴ Baas vat samen: ‘Dus we hebben twee meta-analyses waaruit blijkt dat toevoeging van capecitabine met name bij TNBC effectief is, en anderzijds de CREATE-X- en de POTENT-studie die ook een voordeel zien bij HR-positieve patiënten. Dat maakt het lastig om te bepalen hoe we hier nu in de praktijk mee om moeten gaan. In dit geval vind ik de behandelstrategie van CREATE-X interessant, die in de neoadjuvante setting de standaardbehandeling voorschrijft en de toevoeging van capecitabine ter overweging geeft wanneer er geen pathologisch complete respons optreedt. Maar bij HR-positieve ziekte is er natuurlijk al endocriene therapie, en zal capecitabine in de praktijk waarschijnlijk vooral bij patiënten met een heel hoog risico op een recidief worden ingezet.’ Bij TNBC is er volgens Baas weinig discussie meer over de waarde van adjuvant capecitabine en zullen veel behandelaars dit al inzetten. Evenmin is er discussie als een neoadjuvante behandeling geen pathologisch complete respons oplevert.

IMMUUNTHERAPIE

De uitkomsten van de HER2CLIMB-­studie^1-­2 maakten veel indruk op de congresbezoekers, stellen zowel dr. Monique Bos als dr. Inge Konings. ‘Deze fase II-studie onderzocht bij vrouwen met gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom het effect van het toevoegen van tucatinib of placebo aan een behandeling met trastuzumab en capecitabine in de derde of latere lijn’, legt Konings uit. ‘Tucatinib is, net als bijvoorbeeld lapatinib, een small-molecule tyrosinekinaseremmer die selectief het kinasedomein van de HER2-­receptor blokkeert. Daarnaast geeft tucatinib niet of nauwelijks HER1/EGFR­-remming, waardoor een veel effectiever gedoseerde HER2-­receptorblokkade gegeven kan worden. Tenslotte kan tucatinib de bloed­-hersenbarrière passeren.’ ‘Vanwege dat laatste zijn vanaf de fase I-­studies met dit medicijn ook vrouwen met hersenmetastasen geïncludeerd’, vult Bos aan. ‘Van de deelnemers had uiteindelijk bijna de helft hersenmetastasen. Hersenmetastasen bij vrouwen met HER2-­positief mammacarcinoom is een belangrijke unmet medical need.’

In de HER2CLIMB­-studie werden 612 vrouwen met gemetastaseerd HER2­-positief, mammacarcinoom na eerdere behandeling met ten minste trastuzumab, pertuzumab en T­DM1 gerandomiseerd naar toevoeging van tucatinib (n = 410) of placebo (n = 202) aan trastuzumab en capecitabine. Na 1 jaar bedroeg de progressievrije overleving (PFS) 33,1 procent bij behandeling met tucatinib versus 12,3 procent bij behandeling met placebo (HR: 0,54; P < 0,001, zie ook onderstaande grafiek), waarbij de mediane PFS 7,8 respectievelijk 5,6 maanden was. Bij de vrouwen met hersenmetastasen bedroeg de PFS na 1 jaar 24,9 procent bij behandeling met tucatinib tegenover 0 procent bij behandeling met placebo (HR: 0,48; P < 0,001). De mediane algehele overleving (OS) bedroeg 21,9 versus 17,4 maanden. Na 2 jaar was de OS respectievelijk 44,9 en 26,6 procent (HR: 0,66; P = 0,005). ‘Gezien de voorbehandeling die deze vrouwen al hebben gehad kun je spreken van een grote winst door het toevoegen van tucatinib aan de therapie’, stelt Konings. ‘Waarbij de bijwerkingen meevallen’, oordeelt Bos. ‘De toevoeging van tucatinib veroorzaakt wat meer diarree, maar daarvoor was geen profylaxe nodig.’ Bos en Konings verwachten dat deze behandeling over niet al te lange tijd in de Nederlandse klinische praktijk toe te passen zal zijn. Bos: ‘Eerst moeten natuurlijk alle noodzakelijke beoordelingstrajecten worden doorlopen, zoals goedkeuring door de EMA en een positief advies van de commissie BOM, en moet een vergoeding geregeld zijn. Ik verwacht dat er in de tussentijd een compassionate use program zal komen.’ Konings: ‘Momenteel lopen er ook studies waarin tucatinib wordt ingezet in eerdere lijnen van behandeling bij vrouwen met gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom. Interessant daarbij wordt de vraag of een vroege behandeling met tucatinib het ontstaan van hersenmetastasen kan voorkomen of uitstellen.’

Leeftijdsverschil adjuvante therapie

Jongere vrouwen met een hoog klinisch maar laag genomisch risico op basis van de MammaPrint, lijken meer baat te hebben bij adjuvante chemotherapie dan vrouwen boven de 50 jaar. Dat blijkt uit een studie met data van de MINDACT-trial, gepresenteerd door prof. dr. Martine Piccart, werkzaam in Institute Jules Bordet in Brussel.

Met de goedkeuring door de EMA van atezolizumab plus nab­-paclitaxel als eerstelijns behandeling voor vrouwen met gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom (TNBC) heeft de immuuntherapie ook bij mammacarcinoom officieel haar intrede gedaan. Net als bij veel andere tumortypen is het nog niet geheel duidelijk welke patiënten het meeste baat zullen hebben bij immuuntherapie. Tijdens het symposium kwamen diverse potentiële biomarkers ten aanzien van immuuntherapie aan de orde. ‘Bij immuuntherapie met PD­-1-­ of PD­-L1-­checkpointremmers wordt vaak gekeken naar de waarde van PD-­L1-expressie als predictieve biomarker’, vertelt Kok. ‘Uit diverse presentaties op het symposium bleek dat dit vooralsnog een lastige biomarker is.’ Zij verwijst naar een posterdiscussie over de IMpassion130-­studie. Deze studie heeft geleid tot de goedkeuring door de FDA en de EMA. ‘In een post-­hoc analyse vergeleken de onderzoekers de voorspellende waarde van de PD-­L1-expressie, gemeten met drie commercieel verkrijgbare PD­-L1 ­testen: SP142, 22C3 en SP263.¹ Daarbij bleek dat alleen een positieve uitslag van de SP142-­test, die de expressie op de immuuncellen scoort, voorspellend was voor de meerwaarde van een behandeling met atezolizumab. Deze uitkomst benadrukt dat het bepalen van de PD-­L1­-expressie heel nauw luistert. Voor het gebruik van atezolizumab bij gemetastaseerd TNBC lijkt de SP142-­test vooralsnog de meest geschikte test.’

‘PD-L1-expressie is een lastige biomarker’

GEEN ROBUUSTE BIOMARKER