De mediane overleving in de PACIFIC-studie is 28,7 maanden in de controlearm en is niet bereikt in de durvalumab-arm.¹ De hazard ratio is 0,68. Durvalumab verbeterde de overleving in alle vooraf gedefinieerde subgroepen en ook van de secundaire eindpunten time to death or distant metastasis (TTDM), time to second progression (PFS2), time to first subsequent therapy or death (TFST) en time to second subsequent therapy or death (TSST). PACIFIC is de eerste studie die overlevingswinst laat zien na chemoradiatie in deze patiëntenpopulatie met niet-resectabel NSCLC (stadium III).

Wel of geen selectie op PD-L1?

De primaire eindpunten van de studie waren progressievrije overleving (PFS) en OS. Eerder was al bekendgemaakt dat durvalumab leidde tot langere progressievrije overleving: 17,2 maanden tegen 5,6 maanden in de controlegroep.² ‘De winst in PFS was al heel hoog. Het was dus te verwachten dat er eveneens een groot voordeel zou zijn in OS’, zegt Bahce. ‘De vraag is nog wel of dit geldt voor de gehele patiëntenpopulatie of alleen voor PD-L1-positieve patiënten. Op basis van deze studie is er nu EMA-goedkeuring voor durvalumab. De goedkeuring is voor patiënten die meer dan 1 procent PD-L1-positief zijn. Maar de studie was niet opgezet voor selectie op PD-L1.’

Volgens Bahce zijn er twee mogelijke verklaringen voor de overlevingswinst met durvalumab. De eerste is synergie tussen durvalumab en radiotherapie. Het voordeel van durvalumab lijkt namelijk hoger bij snellere start na chemoradiotherapie. ‘Het is bekend dat radiotherapie immunogeniserend kan werken. In theorie zijn alle deelnemende patiënten fit voor deze behandeling, maar misschien krijgen de fitste patiënten toch sneller durvalumab dan de iets minder fitte patiënten. Zij hebben dan meer voordeel van de immunogeniserende werking van de bestraling.’

De tweede verklaring kan zijn dat durvalumab het ontstaan van recidieven uitstelt. Bahce: ‘Een groot deel van deze patiënten krijgt uiteindelijk een recidief na chemoradiotherapie. Blijkbaar blijven na chemoradiatie toch tumorcellen aanwezig. Het kan zijn dat durvalumab de groei daarvan vertraagt. Dat is dan in feite een heel vroege tweedelijns behandeling die de verdere groei van de ziekte uitstelt.’ Mogelijk is in de PACIFIC-studie zichtbaar dat beide effecten optreden.

Jaarlijks worden in Nederland ruim 12.000 nieuwe patiënten met longcarcinoom gediagnosticeerd, waarvan 80 tot 85 procent met de niet-kleincellige variant. Ruim de helft van de patiënten met longcarcinoom presenteert zich met stadium IV ziekte. ‘Dat is dus een grote groep patiënten’, zegt Claessens. ‘Nog niet zo lang geleden waren er slechts heel beperkte mogelijkheden voor behandeling. De laatste jaren is daar verandering in gekomen, met eerst doelgerichte therapie en daarna immuuntherapie. We hebben nu een groter arsenaal aan behandelopties.’

Hoge verwachtingen

De doelgerichte therapieën richtten zich aanvankelijk op EGFR-mutaties en daarna op ALK-translocaties. Ook voor steeds meer andere drivermutaties komt de laatste jaren doelgerichte therapie beschikbaar. Sinds enkele jaren is daarnaast de rol van immuuntherapie steeds groter geworden. Eerst in de tweede lijn en later ook als eerstelijns behandeling van gemetastaseerd NSCLC nadat in de KEYNOTE-024-studie, een gerandomiseerde fase III-studie met 305 patiënten, was gebleken dat pembrolizumab bij een PD-L1-expressie van 50 procent of meer een significant langere algehele overleving liet zien ten opzichte van platinumbevattende chemotherapie. Er werd een mediane overleving van 30 maanden aangetoond in de pembrolizumab-arm versus 14 maanden in de chemotherapie-arm (HR: 0,63 [95%-BI: 0,47-0,86]; P = 0,002).¹ ‘Dat was een grote doorbraak in de behandelmogelijkheden, en daardoor veranderde ook de manier waarop je als behandelaar sommige patiënten in de spreekkamer kunt benaderen.’

De registratie is gebaseerd op basis van resultaten van de internationale, dubbelblind gerandomiseerde fase III-multicenterstudie KEYNOTE-189. Daaruit is gebleken dat de combinatiebehandeling het risico op overlijden met 51 procent verlaagt en het risico op progressie met 48 procent verkleint (hazard ratio [HR] voor overlijden: 0,49 [95%-BI: 0,38-0,64]; P < 0,001).² ‘Ik verwacht dat deze therapie in Nederland nu snel de standaardbehandeling zal zijn’, reageert longarts prof. dr. Egbert Smit van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam.

KEYNOTE-189², waarin 616 patiënten 2:1 werden gerandomiseerd tussen behandeling met chemotherapie en pembrolizumab of chemotherapie met placebo, is een vervolgstudie van de fase II-studie KEYNOTE-021 die in de Verenigde Staten werd uitgevoerd. In KEYNOTE-021 werden verschillende cohorten onderzocht met de combinatie van chemotherapie en immuuntherapie. Patiënten in een van de cohorten – cohort G – kregen pembrolizumab met carboplatine en pemetrexed. ‘Dat liet een verrassend grote respons zien’, zegt Smit. Resultaten van de KEYNOTE-021-studie zijn gepresenteerd op het ESMO 2017 Congress en afgelopen zomer werden de data over de 24-month overall survival van cohort G gepubliceerd in Journal of Thoracic Oncology.³ In deze studie werden 123 patiënten met stadium IIIB of IV niet-plaveiselcellig NSCLC zonder EGFR-mutatie of ALK-herschikking behandeld. Zij werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met pemetrexed-carboplatine met pembrolizumab of behandeling met alleen pemetrexed-carboplatine. Behandeling met pembrolizumab werd 2 jaar gecontinueerd. Bij een mediane follow-up van 23,9 maanden was de objective response rate (ORR) 56,7 procent in de groep die met pembrolizumab en pemetrexed-carboplatine werd behandeld tegenover 30,2 procent in de groep die alleen pemetrexed-carboplatine kreeg (geschat verschil: 26,4 procent [95%-BI: 8,9-42,4]; P = 0,0016). De progressievrije overleving was significant beter in de groep die met pembrolizumab plus pemetrexed-carboplatine werd behandeld (HR: 0,53 [95%-BI: 0,33-0,86]; P = 0,0049). De HR voor overall survival was 0,56 (95%-BI: 0,32-0,95; P = 0,0151). Adverse events van graad 3-5 deden zich voor bij 41 procent van de patiënten die met pembrolizumab plus pemetrexed-carboplatine werden behandeld tegenover 27 procent van de patiënten die alleen met pemetrexed-carboplatine werden behandeld. In totaal 3 patiënten hadden een fatale adverse event (pembrolizumab plus pemetrexed-carboplatine: n = 1; pemetrexed-carboplatine: n = 2).³

Studieresultaten