Omdat MCC zeldzaam is, is het van belang om een patiënt zo snel mogelijk te verwijzen naar een deskundige. Maar dat is bij deze ziekte nog niet eenvoudig, zegt Van Herpen. ‘Patiënten komen in het ziekenhuis via bijvoorbeeld een dermatoloog, plastisch chirurg, een KNO-arts of kaakchirurg, of een chirurg. De vraag is hoe en waar we patiënten samenbrengen.’

Hoofd-halsteams

Van Herpen pleit voor expertcentra voor MCC. Maar welke centra zijn dat? En hoe gaan die samenwerken? ‘Ik vind het van belang dat de bestaande hoofd-halscentra deelnemen aan dat proces. Want kennis over het hoofd-halsgebied is essentieel voor optimale zorg bij MCC.’

Voor patiënten met stadium niet-resectabel IIIc of stadium IV melanoom waren de vooruitzichten lange tijd zeer somber. De enige vorm van systemische therapie voor deze patiënten, een behandeling met dacarbazine, sloeg bij minder dan één op de tien patiënten aan en leidde amper tot enige verlenging van de overleving.¹ In 2001 kwam hierin verandering met de komst van twee nieuwe vormen van therapie voor patiënten met stadium IIIC/IV melanoom: targeted therapy en immuuntherapie.^2,3 Bij immuuntherapie krijgt het immuunsysteem van de patiënt een (farmaco) therapeutisch duwtje in de rug waardoor het in staat is met succes de tumorcellen te herkennen en op te ruimen. Zie ook de overige artikelen in deze special.

Targeted therapy maakt gebruik van therapeutische moleculen die zeer gericht een specifiek eiwit of signaalroute blokkeren die nodig is voor groei en proliferatie van de tumorcel. In melanoomcellen is de zogeheten Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) route zo’n cruciale signaalroute. Bij een meerderheid van de patiënten met melanoom is deze signaalroute continu geactiveerd als gevolg van een mutatie in het gen dat codeert voor het BRAF-eiwit. Doorgaans is hierbij sprake van een zogeheten BRAFV600-mutatie. Deze kennis heeft geleid tot de ontwikkeling van moleculen die specifiek de activiteit van het BRAF-eiwit kunnen blokkeren, de zogeheten BRAF-remmers zoals vemurafenib en dabrafenib. Klinische fase 3-studies hebben aangetoond dat een behandeling met deze BRAF-remmers bij patiënten met stadium III/IV BRAF-gemuteerd melanoom leiden tot een betere respons en toename van de progressievrije en totale overleving in vergelijking met een behandeling met dacarbazine.⁴

Resistentie

In 2011 was het dan eindelijk zover. Na decennialang mooie beloftes werd immuuntherapie eindelijk een reële behandeloptie voor patiënten met kanker. De immuuncheckpoint inhibitor ipilimumab, een zogeheten CTLA4-remmer, kreeg van zowel de FDA als de EMA een handelsvergunning voor gebruik bij patiënten met gemetastaseerd melanoom.^1,2 Al snel volgden de zogeheten PD-1- en PD-L1-remmers.^3-6 De grote gemene deler van deze medicijnen is dat ze het immuunsysteem een duwtje in de rug geven bij het vernietigen van tumorcellen. Dit doen ze elk op hun eigen manier door een remmend terugkoppelmechanisme in (het op gang komen van) de immuunrespons uit te schakelen.

Dankzij deze checkpoint inhibitors gaan als het ware de “remmen” er bij het immuunsysteem af. Hierdoor kunnen de cytotoxische T-cellen die de tumor herkennen letterlijk ongeremd hun aanval op de tumor inzetten. ‘Een andere grote gemene deler van de check-point inhibitors, zo werd al snel duidelijk, is dat deze checkpoint inhibitors slechts bij een beperkt deel van de patiënten tot een langdurige respons en langdurige overleving leiden’, stelt internist-oncoloog dr. Niven Mehra (Radboudumc). ‘Bij gemetastaseerd melanoom leidt monotherapie met bijvoorbeeld nivolumab bij ongeveer 40% van de patiënten tot een respons en bij 15 tot 25% van de behandelde patiënten tot een langdurige overleving.’ ⁷

Verschillen in immune fitness

Eigenlijk zou de ziekte kanker helemaal niet mogen bestaan. Immers, als gevolg van hun genetische afwijkingen brengen de meeste tumorcellen een of meer eiwitten tot expressie die zodanig veranderd zijn dat het immuunsysteem ze waarneemt als “nietlichaamseigen”. Als reactie op die herkenning zal het immuunsysteem een afweerreactie in gang zetten tegen de cellen met de afwijkende eiwitten en deze cellen vernietigen. Het idee is dat dit ook aan de lopende band in ons lichaam gebeurt. Er ontstaan voortdurend afwijkende cellen die door het immuunsysteem vakkundig worden herkend en opgeruimd. Kanker zou dus eigenlijk helemaal niet mogen voorkomen. Het feit dat alleen al in Nederland per jaar bij meer dan 100.000 mensen de diagnose “kanker” wordt gesteld, maakt duidelijk dat het immuunsysteem soms niet in staat is de tumorcellen tijdig te herkennen en/of vakkundig op te ruimen. In 2013 en 2017 beschreven Daniel Chen (Stanford University) en Ira Mellman (University of California) van Genentech/Roche gedetailleerd de zeven stappen die moeten verlopen om tot een succesvolle immuunreactie tegen tumorcellen te komen.^1,2 Deze zogeheten kankerimmuniteitscyclus maakt tevens duidelijk hoe de huidige vormen van immuuntherapie werken en op welke punten de cyclus versterkt kan worden. Zie ook de figuur.

‘Indien de kankerimmuniteitscyclus vastloopt kan het weer “aanzwengelen” van de cyclus ook de immuun respons weer op gang brengen’

Tumorantigenen

Voor mensen met gemetastaseerd melanoom zijn de afgelopen jaren twee nieuwe soorten behandeling beschikbaar gekomen: een behandeling met BRAF/MEK- remmers (targeted therapy) en immuuntherapie. ‘Het boeiende is dat deze twee vormen van therapie wat betreft het responspercentage, de snelheid waarmee de respons optreedt en de duur van de respons precies elkaars tegen gestelde zijn’, vertelt internist-oncoloog dr. Rutger Koornstra (Rijnstate en Radboudumc), principal investigator van de COWBOY-studie. ‘Een behandeling met een combinatie van een BRAF-remmer en een MEK-remmer leidt bij het merendeel van de patiënten tot een respons; een respons die bovendien zeer snel tot stand komt, soms binnen enkele dagen. De duur van de respons bij BRAF/MEK-remming is echter relatief kort, de mediane respons duur bedraagt ongeveer twaalf maanden. Immuuntherapie vormt ten aanzien van deze parameters als het ware het spiegelbeeld van de BRAF/MEK-remming: de respons komt langzaam op gang, het responspercentage is lager – met name bij monotherapie met een immuuntherapie – maar ruim 20% van de patiënten vertoont wel een zeer langdurige respons. We hebben inmiddels data van patiënten die al tien jaar progressievrij zijn na immuuntherapie.’

Deze eigenschappen van beide behandelmogelijkheden roepen natuurlijk de vraag op of je door beide therapieën te combineren niet the best of both worlds kunt bereiken. Dus, een hoog responspercentage een snelle respons en een langdurige respons. Koornstra: ‘De eerste poging daartoe bleek geen succes. De onder zoeksgroep van prof. dr. Antoni Ribas onderzocht in 2012 in het UCLA het effect van een gecombineerde behandeling met de BRAF-remmer vemurafenib en het immuuntherapeuticum ipilimumab. De studie moest worden afgebroken vanwege het optreden van ernstige levertoxiciteit bij de patiënten die de combinatie behandeling ondergingen.’¹

Optimaal draaien