Dr. Federica Di Nicolantonio van de Italiaanse Universiteit van Turijn gaf tijdens het 8th European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congressde keynote lecture The genomic landscape of colorectal cancer. Dat landschap wisselt niet alleen tussen patiënten onderling, maar ook bij individuele patiënten verandert de samenstelling van de tumor gedurende de behandeling, omdat doelgerichte therapieën voor selectiedruk zorgen en subklonen van de tumor uitselecteren. Therapieresistentie is onvermijdelijk wegens vroege genetische evolutie van de tumor. De uitdaging volgens Di Nicolantonio is om daar bij de behandeling slim gebruik van te maken.
Leestijd: 6 minuten
Raymon Heemskerk
beeld: Ron Zwagemaker Fotografie
De cellen van een colorectaal carcinoom bevatten relatief veel genetische veranderingen, ongeveer zestig tot zeventig. ‘Dat zijn er meer dan bij bijvoorbeeld mamma- en pancreascarcinoom’, aldus Di Nicolantonio. Veruit de meeste genetische veranderingen betreffen single-nucleotide polymorphisms (SNPs), maar circa 10% komt voor rekening van inserties, deleties, amplificaties en translocaties.1 ‘De afgelopen tien jaar hebben we heel veel geleerd over genoomveranderingen binnen de oncologie, maar er liggen nog vele uitdagingen voor ons’, aldus Di Nicolantonio. Zelf doet zij onderzoek naar gemuteerde drivergenen die ten grondslag liggen aan tumorgroei en de gevolgen daarvan voor de therapiekeuze. Hoewel voor alle vormen van kanker bij elkaar in totaal ongeveer 140 drivergenen geïdentificeerd zijn, komen sommige slechts in een paar procent van de gevallen voor, terwijl andere juist zeer frequent voorkomen. Bij niet-gehypermethyleerd CRC zijn APC (81%), TP53 (60%) en KRAS (43%) het meest frequent gemuteerd. Alle drivergenen zijn onder te verdelen in twaalf pathways die bij kanker betrokken kunnen zijn. Zo is het Wnt-pathway zeer frequent aangedaan in tumorcellen; bij CRC is dat in 94% het geval.2
‘Op dit moment is anti-EGFR de enige doelgerichte therapie die voor mCRC is goedgekeurd’
De kennis en behandelmogelijkheden op het gebied van gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) zijn de afgelopen tien jaar sterk toegenomen. Dat vraagt om goede afwegingen door het multidisciplinaire behandelteam, opdat de optimale behandelstrategie voor de individuele patiënt kan worden gekozen. Die afwegingen en de nieuwste ontwikkelingen stonden centraal op het satellietsymposium Metastatic colorectal cancer: adding pieces to the puzzle op 11 december 2016 tijdens het 8th European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress in Amsterdam.
Leestijd: 6 minuten
Kees Vermeer
Beeld: Nadine van den Berg Fotografie
‘De afgelopen drie decennia is de overleving bij mCRC verdrievoudigd’, zo stelde prof. dr. Dirk Arnold (Lissabon). In 2014 benoemde de European Society for Medical Oncology (ESMO) drie strategieën om de overall survival (OS) verder te verbeteren: betere eerstelijns behandeling afgestemd op de individuele patiënt, het vergroten van de kans op genezing door resectie van metastasen of lokale ablatiebehandelingen en het optimaliseren van het continuum of care in verschillende behandellijnen.1 De meest recente ESMO-richtlijn voor mCRC stelt dat bij de keuze voor de eerstelijns behandeling rekening moet worden gehouden met karakteristieken van de tumor, de patiënt en de behandelingsopties.2 Zo dienen bij de diagnose de RAS- en de BRAF-mutatiestatus te worden bepaald. Deze mutatiestatus bepaalt of inzet van EGFR-inhibitie(epidermal growth factor receptor) een optie is, heeft ook een prognostische waarde en is daardoor belangrijk als inclusiecriterium voor studies. Het testen op microsatellietinstabiliteit (MSI) vindt nog niet standaard plaats, maar wordt met name gedaan bij studies met immune checkpoint inhibitors, waarbij MSI een predictieve waarde lijkt te hebben. Bij de patiëntkarakteristieken zijn fitheid van de patiënt en de behandeldoelen belangrijk. ‘Welke behandeling of behandelintensiteit kan de patiënt aan? Komt de patiënt in aanmerking voor mono-, dubbel- of zelfs triple-chemotherapie?’ Dergelijke afwegingen – ondersteund door moleculaire analyse van de tumor – dienen vooraf te worden besproken in het multidisciplinair overleg’, aldus Arnold. In elke behandellijn is het doel het verbeteren van OS; in de adjuvante of eerstelijns setting is het doel genezing of langdurige respons en in latere behandellijnen verandert dit naar langdurige stabilisering van de ziekte.2,3 Na de tweede lijn komt meer dan 40% van de patiënten in aanmerking voor verdere behandeling.4-7 ‘Dat is verbazend veel’, aldus Arnold. ‘Veel patiënten zijn nog in goede conditie voor derde- of zelfs vierdelijns therapie. Er is dan ook een sterke behoefte aan innovatieve evidence-based behandelingen.’
Trifluridine/tipiracil
Prof. dr. Marc Peeters (Antwerpen) ging met name in op de nieuwe orale behandeloptie met trifluridine/tipiracil: een combinatie van de cytotoxische pyrimidine-analoog trifluridine en de thymidine-fosforylaseremmer tipiracil hydrochloride.1 In een fase 2-studie met 172 patiënten werd een mediane OS gezien van 9 maanden versus 6,6 maanden in de placebogroep.8 In de fase 3-studie RECOURSE, waarin 800 patiënten uit Europa, Azië, Amerika en Australië geïncludeerd werden, was de mediane OS 7,1 maanden versus 5,3 maanden in de placebogroep.9 Beide groepen kregen best supportive care (BSC). Na een jaar was 27% van de patiënten met trifluridine/tipiracil nog in leven versus 18% van de patiënten in de controlegroep. Een recente update van de analyse bevestigde de winst inOS.10 De disease control rate met trifluridine/tipiracil was 44% versus 16% bij placebo. Patiënten in de RECOURSE-studie hadden bij inclusie een ECOG Performance Status (PS) van 0-1. Deze goede PS werd langer behouden bij behandeling met trifluridine/tipiracil: mediaan 5,7 maanden versus 4 maanden in de placebogroep. Toxiciteit bestond met name uit misselijkheid, braken, verminderde eetlust, vermoeidheid, diarree en hematologische afwijkingen zoals neutropenie, leukopenie, anemie en trombocytopenie. ‘De bijwerkingen waren mild tot matig en doorgaans beheersbaar’, zo liet Peeters weten. ‘Vier procent van de patiënten moest stoppen wegens bijwerkingen, maar bij 86% was dosisverlaging van trifluridine/tipiracil niet noodzakelijk.’ Om goed met patiënten te kunnen communiceren is in Antwerpen de Interactive HomeCare-monitoring ontwikkeld. Daarmee kan de patiënt via de mobiele telefoon aan het behandelteam informatie doorgeven of een vragenlijst invullen over onder andere pijn of bijwerkingen. De input komt via een algoritme bij de juiste persoon terecht, en eventueel wordt telefonisch contact opgenomen met de patiënt. ‘Hiermee komen we tot een betere dosering en kunnen we vroegtijdig actie ondernemen in het geval van bijwerkingen’, vertelde Peeters. ‘Bovendien is het patiëntvriendelijk en is er meer contact tussen zorgmedewerkers; uiteindelijk betekent betere zorg betere uitkomsten.’
In de oncologie wordt momenteel volop gezocht naar biomarkers die gebruikt kunnen worden bij onder meer selectie van patiënten voor bepaalde behandelingen. Hiermee komen personalized medicine en mogelijke positieve effecten op verbetering van kwaliteit van leven een stap dichterbij. Voor prostaatcarcinoom is de biomarker AR-V7 veelbelovend, vertelt internistoncoloog dr. Martijn Lolkema van het Erasmus MC in Rotterdam.
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
AR-V7 (androgeenreceptor splice variant 7) is een marker van in bloed circule rende tumorcellen met een sterke voor spellende waarde voor behandeling van hormoonresistente gevorderde prostaatcarcinoom. AR-V7 hoopt zich op in tumor cellen en leidt tot ongevoeligheid voor hormonale therapie. Het is een variant van de androgeenreceptor en is altijd geacti veerd, onafhankelijk van de aanwezigheid van testosteron. AR-V7 is te meten in circulerende tumorcellen in het bloed van de patiënt. ‘Dat is de basis voor de eerste echte biomarker bij prostaatcarcinoom’, zegt Lolkema. ‘Maar de biomarker is er nog niet, dus het is nog geen standaardzorg. Er zijn wel mooie studies gepubliceerd, die suggereren dat patiënten met AR-V7 ongevoelig zijn voor hormoontherapie.’
De gepubliceerde studies zijn echter alle maal retrospectief. Daarom start op korte termijn de eerste prospectieve studie: de CARVE-V7-studie die vanuit Rotterdam wordt gecoördineerd en waaraan zeven centra in Nederland deelnemen. ‘We gaan onderzoeken of AR-V7-positieve patiënten wel gevoelig zijn voor chemotherapie. Dat is belangrijk om te weten, want anders is de biomarker niet zo zinvol. Je wilt immers niet alleen weten waar de patiënt ongevoelig voor is, maar ook welke behandeling je nog wél kunt geven. Daarom gaan we honderd patiënten testen die na chemotherapie met docetaxel voor tweedelijnsbehandeling in aan merking komen. In de tweede lijn kunnen we nu kiezen uit nieuwe hormonale behandelingen zoals abiraterone en enzalutamide, of de tweedegeneratiechemotherapie: cabazitaxel. In de studie zullen AR-V7-positieve patiënten worden behandeld met cabazitaxel. Als zij daar op reageren, dan is er dus een heel duidelijke keuze voor deze groep patiënten.’
De komst van deze biomarker is erg welkom, want er is grote behoefte aan biomarkers voor prostaatcarcinoom. Met name voor de tweede lijn is de behandelkeuze nu grotendeels afhankelijk van de voorkeur van de behandelaar en van de verwachte bijwerkingen. Maar het is niet duidelijk wat de meest effectieve behandeling is. ‘We weten gewoon niet wat de beste therapie is voor de patiënt die voor je zit in de spreekkamer’, stelt Lolkema. ‘Ik denk en hoop dat AR-V7 als eerste biomarker geregistreerd gaat worden.’ De komende studie wordt gecoördineerd vanuit het Erasmus MC, omdat dat het grootste centrum is voor de AR-V7-bepaling in circulerende tumorcellen.
Voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) zijn inmiddels diverse effectieve mogelijkheden. De hamvraag is nu: wanneer beginnen met behandelen? Op die vraag is geen eenduidig antwoord mogelijk, stelt uroloog prof. dr. Igle Jan de Jong (UMCG). ‘Je moet bij iedere patiënt afvragen: wat levert het starten met een behandeling op en wat levert de patiënt door de behandeling in aan kwaliteit van leven?’
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Het afgelopen decennium is de toekomst voor mannen met mCRPC er een stuk rooskleuriger uit komen te zien. Stonden de behandelend artsen tien jaar geleden nog met vrijwel lege handen tegenover deze patiënten, tegenwoordig is er bij wijze van spreken sprake van keuzestress. Deze ‘revolutie’ begon in 2004 met de komst van het chemotherapeuticum docetaxel. In 2010 volgde cabazitaxel, het chemische broertje van docetaxel. Daarna klopten respectievelijk abiraterone (2011) en enzalutamide (2012) aan de deur van de kliniek, twee middelen die ingrijpen in de androgeensignalering. En in 2013 volgde radium223 dat specifiek gericht is op het bestrijden van botmetastasen. Elk van de genoemde middelen levert – ingezet als eerstelijnsbehandeling – de patiënt gemiddeld enkele maanden levenswinst op.
Starten behandeling
Zo’n toegenomen aanbod aan therapieën bij mCRPC is natuurlijk mooi, maar het brengt ook nieuwe problemen en vragen met zich mee. Want wat is nu de beste behandeling om mee te starten? (En wat komt daarna?) Is er eigenlijk wel één ideale behandelsequentie of verschilt die van patiënt tot patiënt? En vooral: wanneer moet je beginnen met behandelen?
Shared-decision making (SDM) is niet meer weg te denken uit de zorg, vindt uroloog dr. Paul Kil van het ElisabethTweeSteden Ziekenhuis (ETZ) in Tilburg. Het vraagt goede communicatie tussen behandelaar en patiënt. 'Dat verandert de consulten. De NZA is samen met verzekeraars bezig om daar een extra vergoeding tegenover te stellen.'
Leestijd: 5 minuten
Kees Vermeer
beeld: Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis
SDM is het proces waarbij arts en patiënt met gezamenlijke besluitvorming komen tot de meest passende behandeling voor die patiënt. Dit vraagt inzet van beide kanten en dat is lang niet altijd vanzelfsprekend, vertelt uroloog dr. Paul Kil van het ElisabethTweeSteden Ziekenhuis (ETZ) in Tilburg. ‘Veel artsen vinden dat ze het al goed doen en willen dat eerst de meerwaarde van SDM wordt aangetoond. En veel patiënten komen juist voor een goed advies van de arts zodat zij zich niet zelf in de behandelopties hoeven te verdiepen. Het onderwerp ligt dus genuanceerder dan het op het eerste gezicht lijkt. Voor behandelaars is training nodig, en voor patiënten meer bewustwording. Als informatie wordt aangeboden over behandelopties, vinden patiënten het toch wel interessant en willen ze er over nadenken. Gaandeweg het traject verandert vaak de rol van de patiënt.’
‘Ook als het resultaat van de behandeling tegenvalt kan de patiënt achter de keuze blijven staan, omdat hij actief bij de beslissing betrokken was’
‘Kwaliteit van leven komt vaak pas laat ter sprake’
Kwaliteit van leven bij prostaatcarcinoom verdient meer aandacht. Maar het is geen eenvoudig onderwerp, aldus dr. Andre Bergman, internist-oncoloog aan het NKIAVL.
Leestijd: 6 minuten
Kees Vermeer
beeld: Marjolein Annegarn
Kwaliteit van leven zou volgens Bergman de belangrijkste factor moeten zijn in beslissingen rond de behandeling van kankerpatiënten in het algemeen, en zeker van prostaatkankerpatiënten. ‘Maar in de praktijk wordt in de spreekkamer meer gesproken over de verwachte werking van een behandeling dan over de negatieve gevolgen. Terwijl patiënten bij zowel curatieve als palliatieve behandeling te maken krijgen met bijwerkingen of late gevolgen die de kwaliteit van leven ook na jaren nog kunnen beïnvloeden.’
Grote impact
Bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom is alleen al het verlagen van de testosteronspiegel niet zonder gevolgen voor de kwaliteit van leven. Androgeen depriverende therapie (ADT) heeft een grote impact, stelt Bergman. ‘Het wordt over het algemeen vrij makkelijk voorgeschreven, maar een man zonder testosteron krijgt ontegenzeggelijk klachten en zal ook als persoon veranderen. Ook patiënten die zijn genezen middels radiotherapie of prostatectomie rapporteren nog jaren later een slechtere kwaliteit van leven. Ik denk dat dat in de spreekkamer veel meer aandacht moet krijgen. Als oncoloog ben je natuurlijk enthousiast over een nieuwe en veel belovende behandeling en vertel je misschien dat de bijwerkingen wel zullen meevallen, maar de gemiddelde overlevingswinsten zijn veelal tot een paar maanden beperkt, terwijl niet goed valt te voorspellen wie de behandeling goed gaat verdragen en wie toch aanzienlijke bijwerkingen zal ervaren. Voor de patiënt is de kwaliteit van leven toch het belangrijkst. Zeker kritische patiënten vragen daar steeds vaker naar.’
