Tijdens 2024 ASCO Annual Meeting werden er verschillende studies gepresenteerd over het effect van antilichaam-geneesmiddelconjugaten bij niet-kleincellige longkanker. Op de waarde van deze ADC’s bij longkanker valt wel af te dingen, meent prof. dr. Egbert Smit, die als discussiant optrad in een sessie over dit type behandelingen.
Leestijd: 4 minuten
Jeroen van Kooten Fotografie
Een artikel in The Lancet uit 2019 stak uitgebreid de loftrompet over antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC’s), de slimme bommetjes die hun dodelijke lading uitsluitend afleveren bij de tumorcellen.1 Toen die publicatie verscheen, waren er al meer dan honderd verschillende ADC’s in verschillende stadia van ontwikkeling. Het idee, meer dan honderd jaar geleden door Nobelprijswinnaar Paul Ehrlich als magic bullet ontwikkeld, had, aldus het review, ‘grote potentie om een paradigmeshift teweeg te brengen in de chemotherapie van kanker.’
Tijdens 2024 ASCO Annual Meeting werden verschillende studies gepresenteerd over de inzet van ADC’s bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Managing expectations heette de sessie waar prof. dr. Egbert Smit optrad als discussiant. Een terechte titel, blijkt als we Smit achteraf spreken, want op de waarde van ADC’s bij deze aandoening valt wel wat af te dingen.
Nederlands registeronderzoek melanoom bereikt Amerikaans congres
Manja Bloem, promovenda in het Leids Universitair Medisch Centrum, presenteerde twee onderzoeken vanuit het Dutch Melanoma Trial Register tijdens ASCO Congress 2024.
Leestijd: 1 minuut
Jenneke van de Streek
In een van haar onderzoeken bekeek ze of de combinatiebehandeling met encorafenib en binimetinib ook effectief is bij melanoompatiënten met hersenmetastasen. Zij includeerde 208 patiënten die tussen 2019 en 2023 waren gestart met deze combinatiebehandeling. Zij waren daarvoor niet al met andere BRAF/MEK-remmers behandeld. Bij 58,2 procent was de combinatiebehandeling met proteïnekinaseremmers de eerstelijnsbehandeling, 41,8 procent kreeg daarvoor immuuntherapie.
De mediane progressievrije overleving was 5,6 maanden en de totale overleving bedroeg 10,9 maanden bij een follow-up van 23,2 maanden. Deze overleving is wel korter dan die van patiënten zonder hersenmetastasen, wat al in eerder onderzoek is aangetoond. Bloem zag wel een duidelijk verschil in overleving bij patiënten met symptomatische en asymptomatische metastasen: de overleving in de eerste groep was 9,7 maanden en in de tweede groep 22,9 maanden. De progressievrije overleving was in deze beide groepen nog wel vergelijkbaar.
Bloem vergeleek bovendien het effect bij patiënten die de combinatiebehandeling in eerste of tweede lijn kregen. De tweedelijnspatiënten waren daarvoor met immuuntherapie behandeld. Ook bij deze groepen was de progressievrije overleving vanaf de start van behandeling met encorafenib en binimetinib vergelijkbaar, maar de totale overleving liep uiteen. Bij de eerstelijnsbehandeling was de overleving 9,6 maanden, na de tweedelijnsbehandeling 15,9 maanden.
Geen overlevingsvoordeel met dendritische celtherapie, wel immuunrespons
In een vanuit de academie opgezette, gerandomiseerde fase 3-studie laten dr. Kalijn Bol (Radboudumc, Nijmegen) en collega’s zien dat dendritische celtherapie haalbaar en veilig is en zorgt voor activatie van specifieke T-cellen bij patiënten met stadium IIIB/C melanoom. Helaas resulteert dit niet in een significante verbetering van de recidiefvrije overleving.
Leestijd: 4 minuten
dr. Astrid Danen
Jan Willem de Venster
Patiënten met stadium III melanoom, met uitzaaiingen in de lymfeklieren, hebben ongeveer 50 procent kans dat de ziekte terugkomt, vertelt internist-oncoloog Kalijn Bol. ‘Ondanks dat we niets zien op de scan, zijn bij ongeveer de helft van de patiënten nog micrometastasen aanwezig. Die hoopten we op te kunnen ruimen met dendritische celtherapie.’ Omdat deze therapie in een fase 1/2-studie veelbelovende activiteit vertoonde bij patiënten met lokaal of op afstand gemetastaseerd melanoom, besloten de Nijmeegse onderzoekers om de effectiviteit en veiligheid te evalueren in een gerandomiseerde fase 3-studie bij stadium III B/C melanoom.1,2
Bewerkelijk
Voor de dendritische celtherapie werden dendritische cellen uit het bloed van de patiënt gehaald om ze in het laboratorium zodanig te bewerken dat ze leren hoe melanoomcellen eruit zien, legt Bol uit. Daarbij gebruikten de onderzoekers een set antigenen waarvan er bij alle patiënten tenminste een of meerdere tot expressie komen in de melanoomcellen. Vervolgens werden de aangepaste dendritische cellen teruggegeven aan de patiënt, waar ze heel gericht die immuuncellen kunnen activeren die melanoomcellen kunnen herkennen en aanvallen. Bol: ‘Deze aanpak is veel bewerkelijker dan immuuntherapie met checkpointremmers. Maar het voordeel is dat je alleen het deel van het afweersysteem activeert dat het melanoom herkent. De huidige immuuntherapie activeert het hele afweersysteem en gaat daardoor gepaard met meer bijwerkingen.’
‘Logischer om immuuntherapie te geven als de tumor er nog is’
In een recent gepubliceerde studie leidde neoadjuvante immuuntherapie bij resectabel stadium III of IV melanoom tot een sterk verhoogde event-vrije overleving. Internist-oncoloog dr. Marion Stevense-den Boer (Amphia, Breda) ziet dit als een eerste stap naar neoadjuvante behandeling van melanoom in de klinische praktijk.
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Sinds ongeveer vijf jaar wordt adjuvante behandeling toegepast bij melanoom, zowel immuun- als doelgerichte therapie. Naar het effect van neoadjuvante immuuntherapie zijn de afgelopen jaren al enkele studies gedaan met beperkte aantallen patiënten. ‘Adjuvante behandeling wordt gegeven om na de operatie de kans op recidief of uitzaaiingen te voorkomen’, vertelt Stevense. ‘Maar de tumor is dan vanwege de operatie in principe al weg. Het is logischer om de immuuntherapie te geven als de tumor er nog is. Dan is er onder andere betere antigeenpresentatie en weet het immuunsysteem beter wat het moet doen. De kleinere studies met neoadjuvante behandeling lieten dan ook frequent goede, soms major pathologische responsen zien. In de recent gepubliceerde studie van Patel is dat aangetoond in een grotere groep patiënten.’1
Verschuiving
Alle deelnemers aan de studie hebben dezelfde behandeling gekregen, namelijk een jaar lang immuuntherapie (zie kader). Alleen is die behandeling in de experimentele arm in de eerste negen weken verschoven naar vóór de operatie. Stevense: ‘Er verandert dus niets in duur of intensiteit van de behandeling, er wordt alleen een stukje van de behandeling met pembrolizumab naar voren gehaald. Die verschuiving resulteert in een groot verschil in event-vrije overleving. Dat is een mooie doorbraak in de behandeling. Recent heeft ook de NADINA-studie plaatsgevonden, waaraan wij ook deelnamen en die afgelopen november 2023 is gesloten voor inclusie. De resultaten daarvan zijn onlangs gepresenteerd op de ASCO. In de tijd tussen de studie van Patel en de NADINA-studie hebben wij ons als Amphia Ziekenhuis, op basis van de uitkomsten van de studie van Patel, hard gemaakt voor vergoeding van de neoadjuvante behandeling. We hebben het eerst voor enkele individuele patiënten geregeld in samenwerking met hun zorgverzekeraar, daarnaast hebben we het ook besproken met de landelijke melanoomwerkgroep en met het Zorginstituut.’
Vorig jaar schaarde de redactie van Nature Medicine NADINA onder het handjevol klinische studies ‘that will shape medicine in 2024’. De presentatie van de eerste resultaten van de studie door prof. dr. Christian Blank (Antoni van Leeuwenhoek) tijdens ASCO 2024 laat zien dat NADINA deze belofte inderdaad gaat inlossen. Neoadjuvante immuuntherapie bij patiënten met stadium III melanoom blijkt superieur aan adjuvante (immuun)therapie. En sneller en goedkoper.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
Beeld: Jeroen van Kooten Fotografie.
De NADINA studie kwam natuurlijk niet uit de lucht vallen. De basis ervoor werd op de kop af tien jaar geleden gelegd in het Antoni van Leeuwenhoek, toen Blank samen met zijn collega prof. Ton Schumacher onder het genot van een kop koffie brainstormde over hoe de potentie van de enkele jaren daarvoor succesvol geïntroduceerde immuuntherapie bij melanoom het beste kon worden benut. ‘Immuuntherapie was toen voorbehouden aan patiënten met gemetastaseerd melanoom. Wij waren van mening dat immuuntherapie, in de vorm van PD1- en/of CTLA4-blokade, vooral zeer effectief zou kunnen zijn bij de behandeling van resectabel stadium III melanoom. En dan met name als je de immuuntherapie zou geven in een neoadjuvante setting. Op theoretische gronden verwachtten we namelijk bij neoadjuvante immuuntherapie door de aanwezigheid van de primaire tumor een sterkere en immunologisch bredere respons van het afweersysteem tegen de tumor dan bij adjuvante behandeling. Bovendien zou je de tumor en/of aangedane lymfeklieren na verwijdering kunnen gebruiken om te zien hoe goed de patiënt op de behandeling heeft gereageerd. Op geleide van die respons zou je kunnen beslissen of er nog een adjuvante behandeling nodig is.’
Stap voor stap
Op basis van dit idee voerden Blank en zijn collega’s sindsdien diverse (kleine) klinische studies uit. Studies die stap voor stap toewerkten naar de NADINA-studie, de eerste gerandomiseerde fase 3 studie die bij macroscopisch stadium III melanoom neoadjuvante immuuntherapie rechtstreeks vergelijkt met adjuvante immuuntherapie. Allereerst toonden de fase 1 OpACIN (n=20) en fase 2 OpACIN-Neo (n=86) studie aan dat neoadjuvante immuuntherapie uitvoerbaar en veilig is en inderdaad leidt tot een brede immuunrespons.1,2 Een hoog percentage patiënten vertoonde bovendien een complete respons in de tumorbevattende lymfeklier en bleef na het verwijderen van de lymfeklieruitzaaiingen langdurig progressievrij zonder aanvullende behandeling.
De uitkomsten van de KEYNOTE-564-studie zoals gepresenteerd tijdens ASCO-GU 2024 zijn aanleiding om de systemische behandeling van niercelcarcinoom aan te passen, aldus internist-oncoloog dr. Maureen Aarts. ‘Daarvoor is het wel nodig eerst de officiële publicatie af te wachten. Als deze geen aanleiding geeft tot het zetten van vraagtekens bij de overlevingswinst, dan kan de behandeling ook beschikbaar komen buiten studieverband.’ Aarts volgde ASCO-GU 2024 en voorziet interessante studies van commentaar.
Leestijd: 5 minuten
dr. Marten Dooper
Jeroen van Kooten Fotografie
Voor de meest interessante voordracht – de presentatie van de uitkomsten van de KEYNOTE-564-studie door dr. Toni Choueiri, internist-oncoloog in Dana Farber Cancer Institute Boston – moest Aarts wachten tot de laatste dag van het ASCO Genitourinary Cancers Symposium (ASCO-GU).1 Deze studie onderzocht het effect van een adjuvante behandeling met pembrolizumab bij patiënten met verhoogd risico op terugkeer van ziekte na nefrectomie. Choueiri hield het spannend in zijn inleiding, vertelt Aarts. ‘Hij zei: “Er zijn in de afgelopen decennia tal van studies met tal van medicijnen gedaan in de adjuvante setting; tot nu zonder succes. In geen enkele studie werd winst in algehele overleving gezien, wat toch het ultieme doel is van een adjuvante behandeling.”’
De uitkomsten van de KEYNOTE 564-studie staan echter haaks op die van alle eerdere studies. Na 48 maanden follow-up was van de 496 patiënten die adjuvant behandeld waren met pembrolizumab nog 91,2 procent in leven, tegenover 86.0 procent van de 498 patiënten die behandeld waren met placebo (HR: 0,62 p = 0,002, zie figuur). De overlevingswinst werd gezien in alle geïncludeerde risicocategorieën: M0 met intermediair tot hoog risico op terugkeer van de ziekte, M0 met hoog risico en M1NED (no evidence of disease). En ook de ziektevrije overleving was na 48 maanden follow-up beter bij behandeling met pembrolizumab (64,9 procent versus 56,6 procent; HR: 0,72). ‘De grote vraag is nu natuurlijk hoe het komt dat in KEYNOTE-564 wel overlevingswinst wordt gezien terwijl dit in alle eerdere studies niet optrad’, reageert Aarts op de resultaten. ‘In principe zijn de onderzochte patiëntenpopulatie in de studies vergelijkbaar, zij het dat er wat kleine verschillen zijn in het percentage patiënten met M1 NED. Een opvallend verschil met bijvoorbeeld de CheckMate 914-studie, waarvan een update werd gepresenteerd op ASCO-GU voorafgaand aan de presentatie over KEYNOTE-564, is dat de behandelduur in CheckMate 914 maar 24 weken was, tegenover een heel jaar in de KEYNOTE-studie.’2
Waar wereldwijd een derde van de patiënten met niercelcarcinoom niet bij de behandelkeuze wordt betrokken, lijkt de situatie in Nederland iets rooskleuriger. Toch is er ook hier nog ruimte voor verbetering, vindt arts-onderzoeker Cato Bresser. Zij zag in onderzoek dat zowel patiënten als zorgverleners behoefte hebben aan een keuzehulp en ontwikkelde er twee voor lokale en gemetastaseerde ziekte.
Leestijd: 4 minuten
Marc de Leeuw
Jeroen van Kooten Fotografie
Patiënten voelen zich vaak nog onvoldoende betrokken bij beslissingen rond hun behandeling. Uit een rapport van de Patiëntenfederatie Nederland uit 2020 bleek dat 18 procent van de patiënten met allerlei – vaak chronische – aandoeningen zich buiten spel voelde staan bij de keuze voor een behandeling.1 Een overheidsrapport gaf aan dat 37 procent van de patiënten aan samen beslissen doet, terwijl 46 procent van de geënquêteerde zorgverleners aangaf dit te doen.2 ‘Nederlandse cijfers specifiek voor patiënten met niercelcarcinoom zijn er nauwelijks, maar er is alle reden om aan te nemen dat ook in deze patiëntpopulatie samen beslissen beter kan’, stelt Bresser, arts-onderzoeker bij de afdeling Urologie & Waardegedreven zorg van het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein, ‘Uit een internationaal onderzoek weet ik dat ongeveer een derde van deze patiënten zich onvoldoende betrokken voelt bij de besluitvorming rond de behandeling van hun aandoening, terwijl ze dat wel wilden.’ (zie kader)
Keuzehulpen
Bresser is ervan overtuigd dat patiënten met niercelcarcinoom door keuzehulpen beter betrokken zullen raken bij hun behandeling. Om te toetsen of er behoefte is aan een keuzehulp ondervroeg ze 16 patiënten met niercelcarcinoom – waarvan 8 patiënten lokale en 8 patiënten gemetastaseerde ziekte hadden. ‘Alle 16 patiënten gaven aan geen duidelijke behandelkeuze te hebben gehad. Ook zorgverleners bleken sterk behoefte te hebben aan keuzehulpen: 24,3 procent vond dit zeer wenselijk, 51,4 procent vond dit wenselijk en 24,3 procent was neutraal. Een publicatie over dit onderzoek is in de maak. Verder zijn er ook aanwijzingen uit onderzoek dat er praktijkvariatie is in de behandelingen die patiënten per ziekenhuis krijgen aangeboden. Sterk bewijs hiervoor is er nog niet, daarom gaan we dit verder onderzoeken.’3-4
De introductie van nieuwe behandelingen van niercelcarcinoom in de praktijk leidt tot nieuwe klinische vragen. Bij welke patiënt is een behandeling het meest effectief, en bij wie juist niet of is er meer last van bijwerkingen? Wat wil de patiënt zelf het liefst als het gaat om de kwaliteit van leven? Het PROspective Renal Cell Carcinoma cohort (PRO-RCC) geeft mogelijk antwoord op deze vragen.
Leestijd: 9 minuten
Marc de Leeuw
Jeroen van Kooten Fotografie
PRO-RCC is opgezet als een multicenter cohort en begin 2023 van start gegaan met de insteek om praktijkdata te verzamelen over de diagnostiek en behandeling van minimaal 70 procent van de patiënten met nieuw gediagnosticeerd niercelcarcinoom in Nederland. ‘Momenteel zijn er zo’n vijftien ziekenhuizen aangesloten bij het cohort en zijn ongeveer 150 patiënten aangemeld. Dertig ziekenhuizen hebben de intentie uitgesproken om patiënten aan te melden; we verwachten dat we over enkele jaren beschikken over data van enkele duizenden patiënten’, vertelt Hilin Yildirim, onderzoeker bij Amsterdam UMC. Samen met dr. Adriaan Bins, internist-oncoloog in Amsterdam UMC, en dr. Patricia Zondervan, uroloog in hetzelfde ziekenhuis, licht ze PRO-RCC verder toe. ‘Adriaan en Patricia hebben het initiatief voor dit cohort genomen vanuit hun passie voor onderzoek. Ik ben er als onderzoeker bij betrokken om wetenschappelijk vorm aan PRO-RCC te geven.’
In PRO-RCC worden prospectief klinische data, patientreported outcome measures (PROMs) en patient reported experience measures (PREMs) verzameld. De klinische data komen uit de Nederlandse Kanker Registratie (NKR). PROMs en PREMs worden verzameld in het PROFILES-register (Patient Reported Outcomes Following Initial treatment and Long term Evaluation of Survivorship). Patiënten kunnen hierin bijwerkingen melden via een app en dit register is ook voor de behandelend arts toegankelijk.1 Op dit moment staat de verzameling van PROMs en PREMs bij niercelcarcinoom nog in de kinderschoenen en zijn er nog geen data geanalyseerd.
Het aantal mogelijkheden voor een eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom bij wie systemische behandeling nodig is, is de afgelopen jaren flink toegenomen. Dat roept de vraag op hoe de behandelaar in de praktijk de beste keuze maakt voor de individuele patiënt. Internist-oncologen dr. Britt Suelmann en dr. Thomas Kerkhofs vertellen over hun overwegingen daarbij.
Leestijd: 5 minuten
dr. Marten Dooper
Jeroen van Kooten Fotografie
Een jaar of tien geleden was het nog simpel: de eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom beperkte zich tot monotherapie met een anti-angiogenese tyrosinekinase remmer (TKI), zoals pazopanib of sunitinib. Sindsdien volgden de publicaties met nieuwe therapeutische opties, waaronder diverse combinatietherapieën, elkaar in snel tempo op. Zowel dubbele immuuntherapie (nivolumab en ipilimumab) als combinaties van immuuntherapie met een TKI (pembrolizumab en axitinib, pembrolizumab en lenvatinib, nivolumab en cabozantinib) bleken in studies te leiden tot een significant betere progressievrije (en algehele) overleving dan monotherapie met de TKI sunitinib.1-4 Het groter wordende arsenaal van behandelingen en combinaties leidt tot de onvermijdelijke vraag welk van deze behandelopties in de dagelijkse praktijk voor welke patiënt de beste keuze is.
‘Om te beginnen moeten we niet vergeten dat het voor een deel van de patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom een goede optie is om vooralsnog niet te starten met een systemische behandeling’, benadrukt Kerkhofs. ‘Bij patiënten met een gunstige prognose op basis van de IMDC-criteria, zonder tumorgerelateerde klachten en geen of zeer geringe progressie van de metastasen, kun je wachten met het starten van een systemische behandeling totdat er sprake is van radiologische progressie of het ontstaan van klachten. Is er wel een indicatie voor systemische behandeling dan gaat bij patiënten met een gunstige prognose de voorkeur nog steeds uit naar monotherapie met een TKI. Bij patiënten die bij diagnose wèl een behandelindicatie hebben en die in een intermediaire of slechte prognosecategorie vallen, zal de grote meerderheid in aanmerking komen voor een combinatiebehandeling.’
‘Combinaties met immuuntherapie zijn doorbraak bij blaaskanker’
Een doorbraak in de behandeling van gemetastaseerde blaaskanker. Zo noemt internist-oncoloog dr. Michiel van der Heijden (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) de combinatie van immuuntherapie en enfortumab vedotin bij gevorderd gemetastaseerd urotheelcarcinoom. Op ASCO-GU gaf hij een presentatie over de EV-302 studie.
Leestijd: 3 minuten
Kees Vermeer
Jeroen van Kooten Fotografie
Van der Heijden vertelt dat chemotherapie met cisplatin of carboplatin een redelijke kans op respons geeft, maar dat de meerderheid van de patiënten binnen twee jaar aan de ziekte overlijdt. ‘Een nieuwe stap is om chemo- en immuuntherapie te combineren. Dat is onder andere gedaan in de CheckMate901-studie waarvan de resultaten zijn gepresenteerd op de ESMO, eind oktober in Madrid, en gepubliceerd zijn in de NEJM. De deelnemers kregen zes cycli nivolumab plus gemcitabine–cisplatin, gevolgd door maximaal 2 jaar onderhoudsbehandeling met nivolumab, of alleen zes cycli gemcitabine–cisplatin. De primaire uitkomsten betroffen algehele en progressievrije overleving. De gemiddelde follow up was 33,6 maanden.’1
Betere overleving
Zowel de progressievrije als de algehele overleving waren beter in de nivolumab-groep. De hazard ratio (HR) voor progressievrije overleving was 0.72 (95 procent confidence interval (CI) 0.59 to 0.88; P=0.001). De HR voor algehele overleving was 0.78 (CI 0.63 to 0.96; P=0.02). De algehele objectieve respons was 57,6 procent versus 43,1 procent, de complete respons 21,7 procent versus 11,8 procent, en de gemiddelde duur van de complete respons 37,1 vs. 13,2 maanden. In de nivolumab-groep werden wel meer bijwerkingen gezien van graad 3 of hoger: bij 61,8 procent versus 51,7 procent. ‘Het is vooral interessant dat combinatietherapie bij een deel van de patiënten al snel leidt tot diepe complete responsen met een goede duurzaamheid’, zegt Van der Heijden. ‘Bijwerkingen kwamen vooral door de chemotherapie en we zagen geen ingewikkelde veiligheidsaspecten.’
