Het blokkeren van het PD(L)1-immuuncheckpoint is een effectieve strategie gebleken in de oncologische therapie. Naast deze receptor-ligandcombinatie zijn nog meer immuuncheckpoints betrokken bij de immuunrespons tegen tumoren. Een aanvullende blokkade hiervan kan de immuuntherapie mogelijk verder verfijnen, vertelt internist-oncoloog prof. dr. John Haanen.
‘Immuuncheckpoints zijn de regelknoppen van het immuunsysteem. Onder normale omstandigheden stellen die knoppen het immuunsysteem zodanig af dat het effectief lichaamsvreemde cellen en beschadigde lichaamseigen cellen kan herkennen en opruimen, maar dat het alle gezonde lichaamseigen cellen met rust laat’, legt Haanen uit. ‘De receptor CTLA-4 en de bijbehorende liganden CD80 en CD86, bijvoorbeeld, zijn onmisbaar voor het ontstaan van tolerantie. CTLA-4-knockout muizen overlijden binnen enkele dagen als gevolg van ernstige auto-immuunreacties.’1-2 Tumorcellen zijn in staat de afstelling van de checkpoints zodanig te veranderen dat het immuunsysteem hen niet meer kan herkennen en opruimen. Ze brengen bijvoorbeeld extra PD-L1-eiwitten op hun celoppervlak tot expressie. Hiermee activeren ze het remmende PD1-PDL1-checkpoint op cytotoxische T-cellen, waardoor deze veel minder actief kunnen zijn. Haanen: ‘Anderzijds kunnen chronisch geactiveerde afweercellen uitgeput raken en uit zelfbescherming hun checkpointmoleculen in verhoogde mate tot expressie brengen waardoor de cytotoxische activiteit van de cellen sterk afneemt.’
Finetuning
Het ontrafelen van de functie van de immuuncheckpoints in tumorgroei en -bestrijding heeft geleid tot het ontwikkelen van medicijnen die de ‘remmende’ checkpoints blokkeren en zo de tumorgerichte cytotoxische activiteit van het immuunsysteem versterken. Tot nu toe zijn daarbij met name de middelen die binding tussen de receptor PD1 en het ligand PD-L1 en tussen de receptor CTLA4 en de liganden CD80 en CD86 verhinderen, zeer succesvol gebleken. Haanen: ‘Maar dit zijn niet de enige checkpoints, er zijn nog tal van andere receptor-ligandcombinaties die betrokken zijn bij de finetuning van de wisselwerking tussen immuuncellen en tumorcellen, tussen immuuncellen en cellen in de micro-omgeving van de tumor en tussen immuuncellen onderling. Hoe beter we begrijpen hoe deze checkpoints de afweerreactie tegen tumorcellen beïnvloeden, des te beter leren we hoe we aan deze regelknoppen moeten draaien om de tumor te kunnen bestrijden.’
