Mehra presenteerde zelf twee studies tijdens ESMO Congress 2024. Deze studies kunnen samen volgens hem richting geven aan de behandeling van de kleine subgroep van patiënten met prostaatkanker bij wie door mismatch repair-deficiëntie microsatelliet instabiliteit (MSI) is ontstaan. Deze afwijking in het DNA komt bij ongeveer 5 procent van alle mannen met prostaatkanker voor. MSI is bij prostaatkanker over het algemeen somatisch, maar een deel van de patiënten heeft prostaatkanker geassocieerd met het syndroom van Lynch. 

In een internationale retrospectieve multicenterstudie bij 71 mannen met een gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom met MSI, kon worden aangetoond dat behandeling met de immuuncheckpointremmers pembrolizumab, nivolumab of atezolizumab leidt tot een mediane progressievrije overleving (PFS) van ongeveer 8 maanden. Na 3 jaar was ongeveer 25 procent van de patiënten nog vrij van progressie.¹ Mehra: 'We weten natuurlijk al van andere tumortypen dat checkpointremming effectief kan zijn bij MSI-tumoren. Onze resultaten bij patiënten met prostaatkanker bleken goed vergelijkbaar met die in patiënten met andere (niet-colorectale) tumoren met MSI.' 

 'Het loont de moeite om zo vroeg mogelijk vast te stellen of er sprake is van microsatellietinstabiliteit’ 

Nog veel overtuigender waren de uitkomsten van een fase-II studie waarin patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) werden behandeld met een combinatie van de twee immuuncheckpointremmers nivolumab en ipilimumab.² In deze studie werden patiënten geselecteerd met MSI, een hoge tumormutatieload of een CDK12- of BRCA2-mutatie. Deze afwijkingen waren allen geassocieerd met een verrijking van respons ten opzichte van patiënten met wildtype tumoren, maar de MSI-groep stak met kop en schouders boven de rest uit met een Disease Control Rate (DCR) van 81 procent en een mediane progressievrije overleving van 32,7 maanden. Mehra: 'Onze conclusie van beide studies is dat het de moeite loont om zo vroeg mogelijk vast te stellen of er sprake is van microsatellietinstabiliteit. Deze kleine subgroep van patiënten met mCRPC zou zo vroeg mogelijk behandeld moeten worden met een checkpointremmer. Bovendien zou ik in de nabije toekomst graag zien dat die patiënten ook toegang kunnen krijgen tot behandeling met duale checkpointremming gezien de overtuigende data. We hopen dat de data van deze studies een plek krijgen in de Europese en Amerikaanse richtlijnen, zodat de behandeling makkelijker kan leiden tot vergoeding.’ 

Radium 

Uit de presentaties die Mehra tijdens het ESMO-congres heeft beluisterd, maakte hij op dat weinig direct van invloed is op de dagelijkse klinische praktijk. ‘Maar het is wel duidelijk dat er heel wat aankomt.’ Zo vond hij de PEACE-3-studie veelbelovend nieuws.³  PEACE-3 is een open label fase-III studie naar de effectiviteit van de androgenreceptor pathway inhibitor (ARPI) enzalutamide met of zonder radium-223 bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker en bot- of lymfekliermetastasen. 'In de studie werd botbescherming verplicht gesteld, want behandeling met radium in combinatie met een ARPI zorgt voor een sterk vergrote kans op botfracturen', zegt Mehra. De behandeling van PEACE-3 bleek veilig. 'Uit de getallen die de onderzoekers in Barcelona presenteerden, blijkt dat de mediane progressievrije overleving van patiënten die met radium-223 zijn behandeld 3 maanden langer is dan van de patiënten die alleen enzalutamide kregen, wat overeenkomt met een hazard ratio van 0.69. De finale overlevingsdata volgen nog, maar er lijkt een winst te zijn van ruim 7 maanden, met ook een hazard ratio van 0.69 en een significante p-waarde. Ik verwacht met de overlevingsdata een positief oordeel van de commissie-BOM op grond van de aangepaste PASKWIL criteria.' De behandeling met radium-223 is in Nederland al geregistreerd, dus als cieBOM groen licht geeft, dan kan deze therapie volgens hem snel geïntroduceerd worden. 

Lutetium 

'Lutetium is natuurlijk een nieuwe behandeling die veel aandacht krijgt, vooral sinds de VISION-trial met 177Lu-PSMA-617', zegt Mehra. Maar het nieuws dat tijdens het ESMO-congres is gepresenteerd heeft volgens hem op de korte termijn nog beperkte impact. Er werden tussentijdse resultaten getoond van de SPLASH-studie.⁴ 'Het belang van deze studie is dat de compound die de onderzoekers gebruiken, 177Lu-PNT2002, al sinds begin 2021 in Nederland vergoed wordt, terwijl 177Lu-PSMA-617 dat gebruikt is in de VISION-trial momenteel nog in de sluis zit', aldus Mehra. Van 177Lu-PNT2002, ontbraken echter nog prospectieve studiedata over de effectiviteit en veiligheid. De fase III-studie SPLASH bestudeerde dit in patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, met PFS als primaire uitkomstmaat. De onderzoekers kozen voor een cross-over design waarbij patiënten die aanvankelijk geen 177Lu-PNT2002 kregen, bij voortschrijden van de ziekte alsnog op dit middel werden overgezet.

Mehra was niet onder de indruk van de tussentijdse resultaten van SPLASH. De behandeling leidde slechts tot een verlenging van de progressievrije overleving met 3,5 maanden, te weinig volgens de PAKWIL-criteria. Hij vermoedt dat dit vooral komt door het doseringsschema: ‘Vergeleken met de VISION-studie wordt de behandeling in SPLASH in een lagere frequentie gegeven, in een lagere dosering en met minder cycli. Dit lijkt minder effectief ten opzichte van het VISION-schema.’ In getallen: SPLASH dient het lutetium eens per 8 weken toe in een dosering van 6,8 GBq, met in totaal 4 cycli. In VISION kregen patiënten elke 6 weken 7,4 GBq gedurende 6 cycli. Immature overlevingsdata tonen evenmin overlevingsvoordeel voor de studiearm, ondanks pogingen tot correctie voor 85 procent cross-over in de controle-arm. SPLASH zal dus geen directe impact hebben op het beleid rond lutetiumtherapie. Datzelfde geldt voor een kleine investigator-initiated studie die twee cycli met 177Lu-PSMA-617 upfront toevoegde aan de docetaxel monotherapie van patiënten met hormoonsensitief gemetastaseerd prostaatcarcinoom.⁵ Mehra: 'De resultaten waren zeker interessant, maar vanwege de COVID-pandemie konden ze het geplande aantal patiënten niet includeren. Bovendien werd de behandeling vergeleken met docetaxel monotherapie, terwijl de huidige standaard is dat je in elk geval docetaxel combineert met een ARPI.  De fase III-studie PSMA-addition onderzoekt de meerwaarde van 177Lu-PSMA-617 wel in combinatie met een ARPI in de hormoongevoelige setting. De inclusie voor deze studie is recentelijk gesloten, dus het is nog even wachten op de resultaten.' 

Geen plaats 

Twee therapiegerichte studies zullen volgens Mehra om verschillende redenen geen impact hebben op het beleid van Nederlandse internist-oncologen. CONTACT-02 onderzocht de combinatie van cabozantinib en atezolizumab bij patiënten met uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker en vergeleek dit met patiënten die overstapten naar een andere ARPI.⁶ 'Over deze studie kunnen we kort zijn’, zegt Mehra. ‘Die combinatie moeten we niet gebruiken in ongeselecteerde patiënten. De studie liet erg veel ernstige toxiciteit zien en de finale overlevingsdata die gepresenteerd werden tonen geen verbetering in de algehele overleving en een zeer beperkte winst in PFS'  

Voor zijn terughoudendheid over de betekenis van de ARANOTE-trial heeft hij een ander argument. De resultaten van deze fase-III studie naar de effectiviteit en veiligheid van de nieuwe ARPI darolutamide zijn namelijk wel gunstig, zowel wat betreft de effectiviteit als het bijwerkingenprofiel.⁷ Mehra: 'Het is een mooi middel met een andere structuurformule, dat nauwelijks door de bloed-hersenbarrière dringt. Het heeft daardoor een gunstiger bijwerkingenprofiel.’ Maar zijn verwachtingen voor de toepassing van deze nieuwe ARPI zijn niet hoog. ‘Ik verwacht dat de ARPI’s onderling qua effectiviteit vergelijkbaar zullen zijn. Darolutamide is de vierde ARPI op de markt. Abirateron is al uit patent en over een jaar gaat enzalutamide uit patent. Ik betwijfel of voor de meeste patiënten de voordelen van darolutamide opwegen tegen de veel hogere prijs. Maar ik zou wel graag zien dat darolutamide een plek krijgt voor patiënten aan wie we andere ARPI’s niet kunnen geven op basis van cognitieve of cardiale klachten.' 

Biomarkerstudie met Decipher-score

De Decipher-score kan mogelijk als biomarker worden gebruikt om te voorspellen wie beter een intensivering van androgeendeprivatietherapie (ADT) kan krijgen met abirateron of docetaxel. De score is gebaseerd op de activiteit van 22 genen in het mRNA die geassocieerd zijn met proliferatie en de celcyclus. Deze score is toegepast in de STAMPEDE-trial en getest op de twee armen van deze studie die respectievelijk behandeld zijn met ADT plus abirateron en ADT plus docetaxel.⁸ Mehra: ‘De Decipher-score bleek met name voorspellend voor het effect van docetaxel. Deze biomarker is bij verdere validatie dus in principe geschikt bij de afweging tussen behandeling met docetaxel of een ARPI bij synchroon gemetastaseerd hoogvolume prostaatkanker.'