Forse praktijkvariatie in behandeling mCRC

Om een voorbeeld te geven: het percentage patiënten dat werd behandeld met chemo­therapie gecombineerd met bevacizumab varieerde tussen individuele zieken­huizen van 8 tot 92 procent’, schetst Keikes de situatie. ‘Deze variatie is niet te verklaren op basis van casemixverschillen tussen de ziekenhuizen.’ Even terug naar de aanleiding van de studie. Keikes: ‘Dit onder­zoek borduurt voort op een eerdere studie die we hebben gedaan naar praktijkverschillen in de behande­ling van mCRC-patiënten.¹ We hebben toen met een vragenlijstonderzoek onder internist-oncologen in Nederland geïnventariseerd in hoeverre de richtlijn ten aanzien van de behandeling van mCRC werd toe­gepast. Dat bleek minder vaak te zijn dan verwacht. Om dit op basis van subjectieve gegevens verkregen beeld te objectiveren en te kwantificeren, hebben we aansluitend een onderzoek uitgevoerd met concrete behandeldata.’ Hiervoor werden via de Nederlandse Kankerregistratie aanvullende gegevens verzameld van 2.222 mCRC-patiënten die tussen 2008 en 2015 zijn behandeld in 20 verschillende Nederlandse ziekenhuizen (4 academisch, 8 STZ, 8 regionaal).² ‘Van deze patiënten kregen er 1.307, iets minder dan 60 procent, systemische therapie gedurende het behandeltraject. Van die 1.307 patiënten kregen er 796, ofwel 61 procent, doelgerichte therapie: een behandeling met bevacizumab, cetuximab en/of panitumumab al dan niet gecombineerd met chemo­therapie. Dat is minder dan je zou verwachten op basis van het aantal patiënten dat hiervoor in aan­merking komt.’

Prof. dr. Miriam Koopman: ‘Ik heb zelf de indruk dat niet alle internist-oncologen hele­maal op de hoogte zijn van de laatste weten­schappelijke ontwikkelingen’

Aanzienlijke spreiding

De meest opvallende bevinding in de studie is de aan­zienlijke spreiding tussen de ziekenhuizen onderling wat betreft het wel of niet voorschrijven van doel­gerichte therapie. Keikes: ‘Het percentage patiënten dat werd behandeld met bevacizumab liep, zoals eerder benoemd, uiteen van 8 tot 92 procent. Voor cetuximab/panitumumab varieerde dit van 10 tot 75 procent. We hebben gekeken naar mogelijke factoren die samenhingen met het wel of niet voorschrijven van doelgerichte therapie. Hieruit bleek dat patiënten met een hoge leeftijd en/of meer comorbiditeit minder vaak doelgerichte therapie kregen. Tussen ziekenhuizen bleken deze patiëntkarakteristieken echter niet ver­schillend en derhalve niet verklarend voor de variatie tussen individuele ziekenhuizen. We zagen overigens geen verschillen tussen de verschillende type zieken­huizen – academisch, STZ of regionaal. Zo werd zowel het hoogste als laagste percentage voor behandeling met bevacizumab gemeten in een regionaal zieken­huis.’

‘Wat de precieze, soms zeer valide reden is waarom patiënten wel of geen doelgerichte therapie hebben gekregen, is op basis van deze studie niet te zeggen’, stelt Keikes. ‘Die afweging staat dikwijls niet vermeld in het patiëntendossier, dus dat blijft vooralsnog speculeren. Het lijkt zeer onwaarschijnlijk dat de behandelaar niet op de hoogte is van aanbevelingen in de richtlijn. Een verklaring kan zijn dat internist-oncologen de mogelijke klinische winst die te behalen is met doelgerichte therapie – die wisselt per patiënt, maar kan bijdragen aan enkele maanden extra over­leving – onvoldoende vinden. Maar ook financiële factoren kunnen een rol spelen. Aan doelgerichte therapie zitten meestal hogere kosten verbonden en het is waarschijnlijk dat ieder ziekenhuis een eigen afweging maakt over de besteding van het budget voor zogenaamde “dure geneesmiddelen”. Ook als dit niet in lijn is met de richtlijn.’

Overleving stabiel

Volgens Koopman sluiten de uitkomsten van deze studie goed aan op de bevindingen uit onderzoek van arts-onderzoeker Patricia Hamers van het UMC Utrecht.³ ‘Zij onderzocht op basis van gegevens uit de Neder­landse Kankerregistratie de verandering in overleving van patiënten met synchroon mCRC in de afgelopen ruim 10 jaar. Uitkomsten van fase III-studies laten over die periode een significante toename zien van de mediane algehele overleving bij mCRC-patiënten als gevolg van nieuwe behandelmogelijkheden: van 16 naar ruim 36 maanden. De overlevingscijfers van alle ruim 27.000 patiënten met synchroon mCRC die in Nederland tussen 2008 en 2016 werden gediagnosti­ceerd, laten echter iets heel anders zien. Bij hen bleef de mediane overleving tussen 2008 en 2016 stabiel op ongeveer 12 maanden.’

Bij patiënten die systeemtherapie ontvingen (n > 12.000) bleef de mediane overleving stabiel op ongeveer 15 maanden. ‘Alleen bij de 30 procent van de patiënten met de beste overleving was er sprake van een toe­name van de overleving, met name als zij ook een lokale behandeling van metastasen hadden onder­gaan. Met andere woorden: het lijkt erop dat in de dagelijkse praktijk de meerderheid van de patiënten die we behandelen niet profiteert van de verbeteringen die de klinische studies schetsen. De studie van Keikes geeft nu een mogelijke verklaring hiervoor: de patiënten krijgen in de dagelijkse praktijk niet de behandeling die aansluit bij de meest recente wetenschappelijke inzichten. Daarnaast kan het natuurlijk ook zo zijn dat die nieuwe behandelingen buiten studieverband minder gunstig uitpakken dan in de studies.’ (Zie kader onderaan)

Betere registratie

Om meer inzicht te krijgen in de oorzaken van het achterblijven van de dagelijkse praktijk bij de uitkomsten van de klinische studies, pleit Koopman voor een betere registratie van de behandeling. ‘Ik zou graag zien dat in het EPD en/of het MDO-verslag op uniforme wijze wordt vastgelegd of de behandeling conform richtlijn is en, indien dit niet het geval is, waarom van de richtlijn wordt afgeweken. Dan weten we in ieder geval waarom bepaalde keuzes gemaakt zijn. We kunnen dan ook nagaan of een behandeling conform de richtlijn in de dagelijkse praktijk vergelijkbare uitkomsten oplevert als in de klinische studies. Overigens heb ik zelf de indruk dat niet alle internist-oncologen helemaal op de hoogte zijn van de laatste wetenschappelijke ontwikkelingen. Zo is van de behandeling met FOLFOXIRI-bevacizumab al een aantal jaren bekend dat deze een significant betere mediane overleving geeft dan een doubletchemo­therapieschema met bevacizumab. Een recente meta-analyse bevestigt dit nog eens.⁴ Toch krijgen maar heel weinig patiënten in Nederland deze behandeling. Is dat gebrek aan kennis? Niet willen? Geen ervaring? We weten nu niet waarom de patiënten de behandeling niet krijgen.’

Lotte Keikes: ‘De afweging over doelgerichte therapie staat dikwijls niet in het patiëntendossier’

Keuzehulp

Om zowel artsen als patiënten een handvat te bieden bij de verschillende behandelmogelijkheden bij mCRC is de Keuzehulp Dikkedarmkanker ontwikkeld.⁵ Koopman: ‘Die geeft een duidelijk overzicht van de verschillende opties met bijbehorende schema’s en veelvoorkomende bijwerkingen waarbij de patiënt kan aangeven wat hij/zij belangrijk vindt. Dit ondersteunt de patiënt zelf om een keuze te maken.

We zijn nu bezig om deze keuzehulp uit te breiden met resultaten van de moleculaire diagnostiek – waaronder MSI, RAS- en BRAF-mutatiestatus – en de mogelijkheden voor behandeling in studie­verband. Hiermee heeft de patiënt ook de mogelijk­heid zelf bij de behandelaar naar een specifieke behandeling of zelfs deelname aan een studie te vragen.’ Keikes: ‘Hoewel ik dat toch eigenlijk de omgekeerde wereld vind: de patiënt die bij de behandelaar moet vragen om een behandeling conform de richtlijn.’

PLCRC geeft inzicht in de dagelijkse praktijk behandeling CRC

Het in 2014 gestarte Prospectief Landelijk ColoRectaal Carcinoom cohort (PLCRC) is een real world-database met gegevens van patiënten met colorectaal carcinoom dat dient voor onderzoek in de dagelijkse klinische praktijk.

Het PLCRC verzamelt, na toestemming van de patiënt, prospectief klinische gegevens van patiënten in Nederland met colorectaal carcinoom. Ook kan de patiënt toe­stemming geven voor het opslaan van weefsel en bloed voor wetenschappelijke doeleinden. Daarnaast krijgen de deel­nemers aan PLCRC met enige regelmaat vragenlijsten ten aanzien van de kwaliteit van leven aangeboden en kunnen zij benaderd worden voor deelname aan een klinische studie. Analyse van PLCRC-data levert inzicht in de kwaliteit van zorg en in de kosteneffectiviteit van de behandelingen wanneer deze worden toegepast in de dagelijkse praktijk (real world data).

Het PLCRC bevat inmiddels gegevens van ruim 8000 patiënten uit 58 Nederlandse zorgcentra. Voorbeelden van wetenschappelijke studies op basis van PLCRC zijn PLCRC-ORCA dat onderzoekt of circulerend tumor-DNA bruikbaar is om bij patiënten met mCRC na te gaan of er bij hen sprake is van mutaties in het RAS-gen en PLCRC-QUALITAS dat de kwaliteit van leven in kaart brengt van patiënten met mCRC die behandeld zijn met trifluridine-tipiracil.