Behoefte aan meer harmonisatie in de moleculaire diagnostiek

Met name bij longcarcinoom zijn in de afgelopen decennia tal van genmutaties en -fusies gevonden die leiden tot een druggable target.1 Om in de praktijk alle patiënten optimaal te kunnen laten profiteren van de doelgerichte medicijnen die hiertegen zijn ontwikkeld, is accurate moleculaire diagnostiek nodig. Longarts prof. dr. Michel van den Heuvel (Radboudumc) en klinisch patholoog dr. Kim Monkhorst (Antoni van Leeuwenhoek) bespreken de stand van zaken in Nederland en hun ambities op dit gebied.

De ontdekking, pakweg 15 jaar geleden, dat mutaties in het EGFR-gen niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) gevoelig maakt voor behandeling met een tyrosinekinaseremmer was het startschot van de doelgerichte therapie bij longcarcinoom.2 Van den Heuvel: ‘We beschikken inmiddels over een nog steeds groeiend arsenaal aan medicijnen waarmee we de prognose voor een patiënt die gevoelig is voor een bepaald type doelgerichte medicatie fors kunnen verbeteren.’

Om dit in de praktijk te kunnen waarmaken, is moleculaire diagnostiek nodig – diagnostiek die vaststelt welke druggable targets de tumor bevat. ‘Moleculaire diagnostiek is een containerbegrip voor tal van technieken die kunnen worden toegepast op tal van weefsels’, legt Monkhorst uit. ‘Moleculaire diagnostiek gebeurt over het algemeen op basis van vers tumorweefsel dat verkregen is uit een biopt, cytologische punctie of resectie, soms op basis van in het bloed circulerend tumor-DNA en soms op coupes van de tumor. Bij longcarcinoom identificeren we de mogelijke targets meestal met behulp van next generation sequencing, kortweg NGS, op het DNA of RNA uit de tumor en soms met in situ-hybridisatietechnieken. Bij NSCLC kijken we tegenwoordig naar een groot aantal targets – EGFR, ALK, ROS1, RET, KRAS, BRAF, MET, HER2 en NTRK1-3 – en naar de expressie van PD-L1. Dat kan met verschillende technieken, zoals alle mogelijke targets of biomarkers in één run in kaart brengen of met losse testen steeds één target zoeken. Het laatste is goedkoper, maar heeft allerlei nadelen. Het kost meer tijd en is logistiek ingewikkelder. Daardoor kan er meer misgaan. Het kan ook meer weefsel kosten. Bovendien kijk je heel specifiek, dus je vindt niet wat je niet verwacht.’

‘We zouden als behandelaars graag meer duidelijkheid hebben over de accuratesse van de verschillende testen’

Lijst met uitdagingen 

In de ideale wereld vindt bij iedere patiënt met stadium IV NSCLC kort na de diagnose een volledige moleculaire analyse van de tumor plaats, waarna de longarts op basis van de uitslag de optimale behandeling kan inzetten. Zover is het in Nederland nog niet, blijkt ook uit de lijst met ‘uitdagingen’ die een groep van 18 Nederlandse experts, waaronder Monkhorst en Van den Heuvel, begin dit jaar publiceerde.3 Om te beginnen gaat het om een technische uitdaging. Monkhorst: ‘Het streven is natuurlijk dat ieder lab gebruikmaakt van gevalideerde testen. Er zijn echter geen harde criteria waaraan een gevalideerde test moet voldoen. Zoals ik eerder benoemde kun je eenzelfde target met verschillende technieken en – per techniek – met verschillende testen meten. Die testen hebben allemaal hun eigen kenmerken wat betreft sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarde.’ Van den Heuvel: ‘Dat maakt dat uitslagen uit verschillende laboratoria niet een-op-een te vergelijken zijn. Met als gevolg dat wanneer een patiënt naar een ander centrum wordt verwezen, de test vaak opnieuw wordt gedaan. We zouden als behandelaars graag meer duidelijkheid hebben over de accuratesse van de verschillende testen, zodat we patiënten op grond van een bepaalde uitslag niet ten onrechte een doelgerichte behandeling onthouden of juist aanbieden.’

Commissie BODx 

Om tot meer harmonisatie in de moleculaire diagnostiek te komen, is de commissie BeOordeling Diagnostiek (commissie BODx) in oprichting. Monkhorst: ‘Er zijn twee belangrijke vragen: bij welke patiënten moet je kijken naar welke targets? En welke testen moet je daarbij idealiter gebruiken? Antwoorden op die vragen moeten gaan komen van deze commissie; een groep experts van pathologen, klinisch moleculair biologen in de pathologie, klinisch genetici, klinisch chemici en clinici, die op grond van de literatuur beoordeelt welke testen valide zijn en welke niet. Dit kan bijdragen aan de kwaliteit van de moleculaire diagnostiek in Nederland.’

Daarnaast is er behoefte aan harmonisatie wat betreft de biomarkers die worden getest. De huidige norm in Nederland moet zijn om bij voorkeur met NGS alle mogelijke targets te indentificeren. Van den Heuvel: 'In de praktijk gebeurt dat echter nog niet in ieder laboratorium. Zoals wel vaker zijn er centra die vooroplopen bij het diagnosticeren van nieuwe zeldzame targets en dit ook toepassen zodra daartegen een medicijn is ontwikkeld, terwijl het bij anderen tot 2, 3 of zelfs 4 jaar na het beschikbaar komen van het medicijn kan duren voordat het diagnosticeren van het nieuwe target is geïmplementeerd.’

Monkhorst: ‘Dat is enerzijds een kwestie van geld. Vooral de laboratoria die veel bepalingen verrichten, kunnen relatief gemakkelijk up-to-date blijven wat betreft de technische ontwikkelingen en de targets waarnaar gekeken wordt. Voor laboratoria met een lager volume is dat lastiger. Dat maakt dat niet ieder laboratorium hetzelfde aanbod heeft. Daarnaast is de wisselwerking tussen de behandelaars, in dit geval longartsen, en de laboratoria van groot belang. Hoe beter de communicatie tussen lab en longarts, des te beter is het laboratorium op de hoogte van de targets die belangrijk zijn voor de longarts en – vice versa – des te beter is de longarts op de hoogte van de mogelijkheden van het lab.’ Van den Heuvel: ‘Net zoals je jaarlijks met de raad van bestuur praat over de financiën, zou je regelmatig met de diagnostische specialisten moeten praten over je wensenlijst voor patiënten om bijvoorbeeld naast EGFR of ALK ook te gaan testen op RET.’

Up-to-date moleculaire diagnostiek 

Het belang van goede communicatie tussen lab en behandelaar maakt het volgens Monkhorst niet zinvol om alle moleculaire diagnostiek te concentreren in één uiterst up-to-date laboratorium in Nederland. Van den Heuvel is het daarmee eens. ‘In mijn visie heeft iedere patiënt met stadium IV NSCLC, en straks wellicht ook eerdere stadia, recht op zorg volgens de laatste inzichten en daarbij hoort up-to-date moleculaire diagnostiek die ook minder frequent voorkomende targets opspoort. Als het lab in het eigen ziekenhuis dat niet of nog niet kan bieden, moet je kijken wie dat in de regio wel kan. Zolang de interactie tussen de diagnostische en behandelende specialisten maar behouden blijft. Want voor die patiënt kan zo’n doelgerichte behandeling een enorme meerwaarde zijn: tot wel 1,5 of 2 jaar extra overleving met een goede kwaliteit van leven. Dat geldt overigens niet alleen voor longcarcinoom, maar ook voor andere vormen van kanker.’

Referenties

  1. Yang SR, Schultheis AM, Yu H, et al. Precision medicine in non-small cell lung cancer: current applications and future directions. Semin Cancer Biol 2020 (online ahead of print). 
  2. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350(21):2129-39 
  3. Van den Broek D, Hiltermann TJN, Biesma B, et al. Implementation of novel molecular biomarkers for non-small cell lung cancer in the Netherlands: how to deal with increasing complexity. Front Oncol 2020;9:1521.

Dr. K. Monkhorst is sinds 2014 klinisch patholoog, waarnemend hoofd van de afdeling Pathologie en voorzitter van de moleculaire tumorboard van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam. Zijn aandachtsgebieden zijn thoraxoncologie en moleculaire diagnostiek. Zijn missie is het ontwikkelen van nieuwe biomarkers en het implementeren van nieuw gevonden biomarkers voor behandeling van patiënten.

foto: archief KM 

Prof. dr. M.M. van den Heuvel is longarts en sinds 2017 hoogleraar Longoncologie en afdelingshoofd Longziekten van het Radboudumc in Nijmegen. Hij houdt zich bezig met de thoracale oncologie, waarbij zijn aandacht vooral uitgaat naar immuuntherapie en diagnostische innovaties.

foto: archief KM

Prof. dr. M.M. van den Heuvel en dr. K. Monkhorst werkten op onafhankelijke basis mee aan een interview voor dit artikel. Voor hun dienstverlening ontvingen ze van de sponsor een financiële vergoeding.

Registreren


  • Sterkte-indicator

Al een account?

Inloggen


Sluit venster