De positieve resultaten van de ADRIATIC-studie gelden voor alle subgroepen, zo liet prof. dr. Suresh Senan het publiek tijdens ESMO Congress 2024 weten. Hij dook dieper in de studie die deze zomer sinds lange tijd positief nieuws bracht voor patiënten met kleincellige longkanker. Samen met zijn collega-oncologisch specialist in het Amsterdam UMC, dr. Annemarie Becker, beschouwt hij het longkankernieuws van het ESMO-congres.
Het ASCO-congres bracht afgelopen zomer voor het eerst in bijna dertig jaar goed nieuws voor mensen met een niet-operabele beperkte kleincellige longkanker. De fase III-studie ADRIATIC liet zien dat een onderhoudsbehandeling met durvalumab de mediane progressievrije overleving (PFS) verlengt van 9,2 naar 16,6 maanden en de mediane algehele overleving (OS) van 33,4 naar 55,9 maanden, bij patiënten die na standaard chemoradiotherapie geen progressie vertonen.1 Senan presenteerde tijdens ESMO Congress 2024 de uitkomsten van enkele subgroepanalyses.2 ‘In de studie waren er verschillen in de chemoradiotherapie bij de patiënten, zoals wel of geen profylactische bestraling van de hersenen, eenmaal of tweemaal daags bestraling of de soort chemotherapie, cisplatine of carboplatine.’ De subgroepanalyses wijzen uit dat durvalumab in alle subgroepen overlevingswinst geeft. Senan: ‘Wel zijn er verschillen in de absolute waarden voor PFS en OS. Zo zijn de PFS en OS, zowel met als zonder onderhoudsbehandeling met durvalumab, hoger bij patiënten met profylactische hersenbestraling dan bij patiënten zonder hersenbestraling. Hetzelfde geldt voor patiënten die tweemaal daags worden bestraald versus eenmaal daags.’ De conclusie, volgens Senan, is daarom ‘dat je alle patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria van de ADRIATIC-studie, een onderhoudsbehandeling met durvalumab kunt aanbieden Tenminste, zodra deze behandeling is goedgekeurd door de EMA en er in Nederland een vergoeding voor is geregeld.’
Senan wijst nog op een presentatie tijdens 2024 ASTRO Annual Meeting, een paar weken na het ESMO-congres, waarbij data werden gepresenteerd van een studie waarbij de immuuntherapie – in dit geval atezolizumab - gelijktijdig werd gegeven met de chemoradiotherapie. ‘Dat leidde niet tot een toename van de overleving.’3
Heterogeniteit SCLC
Een fase II-studie bij uitgebreide SCLC pakte minder gunstig uit. Becker: ‘Een nieuw middel, anti-fucosyl-monosialogangloside-1, liet als tweedelijnsbehandeling veelbelovende antitumor activiteit zien in een fase I/II-studie. 4 Het middel, kortweg BMS-986012 geheten, bindt aan fucosyl-GM1, een tumor-geassocieerd antigen dat tot expressie komt in veel SCLC-tumoren en activeert vervolgens de antitumor-activiteit van fagocyten en natural killercellen. Helaas laat het in een fase II-studie geen meerwaarde zien als het wordt toegevoegd aan de inductie- en onderhoudsbehandeling met nivolumab en chemotherapie.’5 Senan: ‘Een verschil met de eerdere fase I/II-studie is dat de behandeling nu in eerste lijn is gegeven. We weten dat er flinke heterogeniteit bestaat bij SCLC. Patiënten die in aanmerking komen voor een tweedelijnsbehandeling verschillen van patiënten met de novo presentatie van SCLC. Dat is waarschijnlijk de verklaring voor het waargenomen verschil in de activiteit van dit middel in eerste versus tweede lijn.’
NSCLC
Op het gebied van de behandeling van niet-kleincellig longkanker (NSCLC) in een vroeg stadium bestempelen Becker en Senan twee voordrachten als ‘interessant’. Becker: ‘Neoadjuvante behandeling met chemotherapie en immuuntherapie is inmiddels de nieuwe standaard bij patiënten die in aanmerking komen voor een operatie met curatieve opzet. Voor de meerwaarde van adjuvante behandeling met immuuntherapie is er minder evidence.’ De uitkomsten van de CCTG BR.31-studie illustreren dit. Becker: ‘Deze studie vond voor geen enkele subgroep toegevoegde waarde van adjuvante immuuntherapie met durvalumab versus placebo.’6 ‘Het interessante van deze zeer grote, investigator driven studie is wel dat deze is uitgevoerd in landen waar de chirurgie van hoog niveau is’, vult Senan aan. ‘Dit laat zien dat de adjuvante behandeling bij goede chirurgie wellicht maar beperkte winst geeft.’
‘Alle patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria van de ADRIATIC-studie kun je een onderhoudsbehandeling met durvalumab aanbieden’
ctDNA-klaring
Daarnaast waren er resultaten van de biomarkeranalyse in de fase III-studie AEGEAN. In deze studie is neoadjuvante chemoimmuuntherapie gevolgd door adjuvante immuuntherapie vergeleken met placebo.7 In de biomarkeranalyse is gekeken in hoeverre de ‘klaring’ van circulerend tumor-DNA (ctDNA) tijdens de neoadjuvante behandeling iets zegt over de kans op een complete pathologische respons en op de ‘eventvrije’ overleving. Het ontbreken van ctDNA-klaring tijdens de neoadjuvante therapie blijkt voorspellend voor een lage kans op een complete pathologische respons (de negatief voorspellende waarde is 100 procent na vier cycli neoadjuvante therapie).8 ‘Omgekeerd hebben patiënten die tijdens de neoadjuvante en/of adjuvante therapie wel ctDNA-klaring vertonen een significant betere eventvrije en algehele overleving dan patiënten zonder ctDNA-klaring’, vertelt Becker. ‘Dit maakt ctDNA tot een sterke en vroege voorspeller voor de uitkomst van de behandeling. Een praktisch probleem bij het breed inzetten van ctDNA als biomarker is dat de uitvoering van de bepaling technisch lastig is en nog geharmoniseerd dient te worden.’
In de discussie na de presentatie van de AEGEAN-studie werd overigens kritiek geleverd over de opzet van de studie. Becker: ‘De consensus is inmiddels dat studies met een perioperatieve behandeling versus placebo geen nut meer hebben. Je moet nu alle patiënten neoadjuvant behandelen en hen vervolgens randomiseren naar wel of geen adjuvante behandeling, al dan niet op geleide van de ctDNA-klaring en/of de pathologische respons. Daardoor krijg je inzicht in welke patiënten baat hebben bij adjuvante behandeling en welke patiënten je de adjuvante behandeling kunt besparen.’
Twee checkpointremmer
Een belangrijke trend bij het verder verbeteren van de behandeling van gemetastaseerd NSCLC is momenteel de toevoeging van nieuwe typen checkpointremmers aan de PD(L)1-remmers. ‘Het misschien wel meest veelbelovende voorbeeld daarvan werd gepresenteerd tijdens WCLC 2024, een week voor het ESMO-congres’, vertelt Becker. ‘Dat betrof ivonescimab, een bispecifiek antilichaam dat bindt aan zowel PD-1 als VEGF. In de fase III-studie HARMONi-2 verdubbelde een eerstelijnsbehandeling met dit middel de progressievrije overleving ten opzichte van pembrolizumab.’9 Tijdens het ESMO-congres volgden resultaten van twee fase II-studies met nieuwe checkpointremmers: GALAXIES Lung-201 en RELATIVITY-104. De eerstgenoemde onderzocht het effect van de toevoeging van verschillende doses belrestotug, een anti-TIGIT antilichaam, aan de PD-1-remmer dostarlimab bij patiënten met een PD-L1-expressie ≥ 50 procent.10 ‘Dit leverde een reponskans van 60 procent op, waarmee het in principe het effect van pembrolizumab overtreft. Er is nu een fase III-studie gestart waarbij de eerstelijnsbehandeling met belrestotug en dostarlimab wordt vergeleken met pembrolizumab.’
‘Patiënten die tijdens de neoadjuvante of adjuvante therapie ctDNA-klaring vertonen, hebben een significant betere overleving dan patiënten zonder ctDNA-klaring’
In de RELATIVITY-104-studie is het effect onderzocht van het toevoegen van de LAG-3-remmer relatlimab aan eerstelijns chemoimmuuntherapie met nivolumab en platinumdoublet. Toevoegen van relatlimab leidde met name bij patiënten met een PD-L1-expressie van 1-49 procent èn niet-plaveiselcelcarcinoom tot een significante toename van de progressievrije overleving (HR: 0,45).11 Becker: ‘Bij deze patiënten is nu een fase III-studie gestart die relatlimab, nivolumab en chemotherapie vergelijkt met pembrolizumab en chemotherapie.’
Niet-inferieur
Tot slot wijzen Becker en Senan nog op de interim-analyse van de Nederlandse DEDICATION-studie (NVALT-30).12 Deze studie onderzoekt de non-inferioriteit van het verlagen van de dosis pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met stadium III/IV NSCLC. Hierbij worden patiënten gerandomiseerd naar de standaarddosering (400 mg om de 6 weken, 150 om de 3 weken, of 200 mg om de 3 weken) versus een verlaagde dosis (300 mg om de 6 weken, of 100 mg om de 3 weken). Op basis van 256 geïncludeerde patiënten laat de interim-analyse geen significant verschil zien tussen beide groepen wat betreft de overleving na 1 jaar. Ook de progressievrije overleving na 1 jaar verschilt niet significant. ‘In Nederland is het verlagen van de dosis in ongeveer de helft van de ziekenhuizen al gemeengoed. De interim-analyse van deze studie, die nog patiënten blijft includeren, levert nu bewijs dat de lagere dosis niet tot een lagere effectiviteit leidt.’
