Zowel de effectiviteit als de toxiciteit van een medicijn zijn mede afhankelijk van de concentratie van het medicijn in het bloed en daarmee van de snelheid waarmee het lichaam het medicijn metaboliseert. Van invloed op die snelheid is onder andere de genetische variatie in de enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van medicijnen. Met een DNA-paspoort Farmacogenetica weten arts en patiënt vooraf of een dosisaanpassing wenselijk of zelfs noodzakelijk is.
Gepersonaliseerde behandeling is de mantra die al geruime tijd rondzingt in de oncologische wereld. Dat moet verder gaan dan de behandeling zo goed mogelijk afstemmen op de histologische en moleculaire karakteristieken van de tumor, vindt prof. dr. Ron Mathijssen, internist-oncoloog en klinisch farmacoloog in het Erasmus MC. ‘Een gepersonaliseerde behandeling bij kanker betekent ook rekening houden met de wijze waarop het lichaam van de patiënt omgaat met het toegediende medicijn. Ook daarbij speelt de genetische opmaak van de patiënt een rol.’ ‘Genetische variaties in enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van medicijnen zijn van invloed op de snelheid waarmee het lichaam een bepaald medicijn metaboliseert’, legt prof. dr. Ron van Schaik, laboratoriumspecialist Klinische Chemie en hoogleraar Farmacogenetica aan het Erasmus MC, uit. ‘Daarmee bepalen die genetische variaties mede de effectiviteit en de mate van toxiciteit van het medicijn die een patiënt ervaart. Een gepersonaliseerde behandeling bij kanker zou daarom ook rekening moeten houden met het genetisch profiel van de patiënt ten aanzien van de enzymen die medicijnen metaboliseren.’
DOSIS VERLAGEN
Een fraai voorbeeld daarvan is het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Van Schaik: ‘Dit enzym speelt een cruciale rol bij de afbraak van fluoropyrimidines, waaronder de veel gebruikte medicijnen 5-FU en capecitabine. We weten inmiddels dat van DPYD, het gen dat codeert voor DPD, diverse varianten, zogeheten single nucleotide polymorfisms (SNP’s), kunnen voorkomen. Van vier SNP’s is bekend dat ze de afbraak van fluoropyrimidines vertragen en daardoor de kans op ernstige of zelfs levensbedreigende toxiciteit vergroten. In een prospectieve studie hebben we in Nederland aangetoond dat het verlagen van de dosis fluoropyrimidine bij patiënten die drager zijn van zo’n SNP, het risico op ernstige bijwerkingen terugbrengt tot een vergelijkbaar niveau als bij de patiënten die geen drager zijn van die SNP.’ 1 Mathijssen: ‘Inmiddels behoort het genotyperen van DPYD in Nederland tot de routine voorafgaand aan een behandeling met een fluoropyrimidine. Dragers van een van de vier genoemde SNP’s starten met een gehalveerde dosis.’ Inmiddels is een nieuwe landelijke prospectieve studie, de ALPE2U- studie, gestart, die nagaat in hoeverre het halveren van de dosis fluoropyrimidine ook zinvol is bij mensen die weliswaar geen drager zijn van een bekende genetische variant van DPYD, maar die wegens een andere oorzaak een verminderde enzymactiviteit van DPD – te meten met de zogeheten uraciltest – hebben en daardoor een verhoogde kans op toxiciteit. ‘We verwachten dat de dosisreductie ook bij hen leidt tot minder toxiciteit, zonder de effectiviteit van de therapie aan te tasten.’
