De NADINA-studie, van Nederlandse bodem, werd tijdens 2024 ASCO Annual Meeting gepresenteerd door prof. dr. Christian Blank, internist-oncoloog in het Amsterdamse Antoni van Leeuwenhoek. Deze studie is volgens Bol een grote doorbraak. ‘In deze fase III-studie werd neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab gegeven aan patiënten met stadium 3 melanoom met resectabele, macroscopische ziekte. Dit leidde bij 60 procent van de patiënten tot een majeure pathologische respons. Daardoor hadden deze patiënten genoeg aan twee neoadjuvante kuren, met een totale tijdsduur van ongeveer zes weken in plaats van de huidige standaard adjuvante behandeling van één jaar. Uit eerdere kleine studies was al gebleken dat een majeure pathologische respons samenhangt met een zeer kleine kans op een recidief.’¹

Bol vindt de resultaten van de NADINA-studie zo overtuigend dat ze zo snel mogelijk deze neoadjuvante behandeling wil kunnen inzetten. ‘Deze studie voldoet zeker aan de PASKWIL-criteria. Ik verwacht daarom dat de commissie BOM snel goedkeuring zal verlenen.’

Subgroep

Patiënten met stadium III melanoom, met uitzaaiingen in de lymfeklieren, hebben ongeveer 50 procent kans dat de ziekte terugkomt, vertelt internist-oncoloog Kalijn Bol. ‘Ondanks dat we niets zien op de scan, zijn bij ongeveer de helft van de patiënten nog micrometastasen aanwezig. Die hoopten we op te kunnen ruimen met dendritische celtherapie.’ Omdat deze therapie in een fase 1/2-studie veelbelovende activiteit vertoonde bij patiënten met lokaal of op afstand gemetastaseerd melanoom, besloten de Nijmeegse onderzoekers om de effectiviteit en veiligheid te evalueren in een gerandomiseerde fase 3-studie bij stadium III B/C melanoom.^1,2  

Bewerkelijk

Voor de dendritische celtherapie werden dendritische cellen uit het bloed van de patiënt gehaald om ze in het laboratorium zodanig te bewerken dat ze leren hoe melanoomcellen eruit zien, legt Bol uit. Daarbij gebruikten de onderzoekers een set antigenen waarvan er bij alle patiënten tenminste een of meerdere tot expressie komen in de melanoomcellen. Vervolgens werden de aangepaste dendritische cellen teruggegeven aan de patiënt, waar ze heel gericht die immuuncellen kunnen activeren die melanoomcellen kunnen herkennen en aanvallen. Bol: ‘Deze aanpak is veel bewerkelijker dan immuuntherapie met checkpointremmers. Maar het voordeel is dat je alleen het deel van het afweersysteem activeert dat het melanoom herkent. De huidige immuuntherapie activeert het hele afweersysteem en gaat daardoor gepaard met meer bijwerkingen.’

Sinds ongeveer vijf jaar wordt adjuvante behandeling toegepast bij melanoom, zowel immuun- als doelgerichte therapie. Naar het effect van neoadjuvante immuuntherapie zijn de afgelopen jaren al enkele studies gedaan met beperkte aantallen patiënten. ‘Adjuvante behandeling wordt gegeven om na de operatie de kans op recidief of uitzaaiingen te voorkomen’, vertelt Stevense. ‘Maar de tumor is dan vanwege de operatie in principe al weg. Het is logischer om de immuuntherapie te geven als de tumor er nog is. Dan is er onder andere betere antigeenpresentatie en weet het immuunsysteem beter wat het moet doen. De kleinere studies met neoadjuvante behandeling lieten dan ook frequent goede, soms major pathologische responsen zien. In de recent gepubliceerde studie van Patel is dat aangetoond in een grotere groep patiënten.’¹

Verschuiving

Alle deelnemers aan de studie hebben dezelfde behandeling gekregen, namelijk een jaar lang immuuntherapie (zie kader). Alleen is die behandeling in de experimentele arm in de eerste negen weken verschoven naar vóór de operatie. Stevense: ‘Er verandert dus niets in duur of intensiteit van de behandeling, er wordt alleen een stukje van de behandeling met pembrolizumab naar voren gehaald. Die verschuiving resulteert in een groot verschil in event-vrije overleving. Dat is een mooie doorbraak in de behandeling. Recent heeft ook de NADINA-studie plaatsgevonden, waaraan wij ook deelnamen en die afgelopen november 2023 is gesloten voor inclusie. De resultaten daarvan zijn onlangs gepresenteerd op de ASCO. In de tijd tussen de studie van Patel en de NADINA-studie hebben wij ons als Amphia Ziekenhuis, op basis van de uitkomsten van de studie van Patel, hard gemaakt voor vergoeding van de neoadjuvante behandeling. We hebben het eerst voor enkele individuele patiënten geregeld in samenwerking met hun zorgverzekeraar, daarnaast hebben we het ook besproken met de landelijke melanoomwerkgroep en met het Zorginstituut.’

De NADINA studie kwam natuurlijk niet uit de lucht vallen. De basis ervoor werd op de kop af tien jaar geleden gelegd in het Antoni van Leeuwenhoek, toen Blank samen met zijn collega prof. Ton Schumacher onder het genot van een kop koffie brainstormde over hoe de potentie van de enkele jaren daarvoor succesvol geïntroduceerde immuuntherapie bij melanoom het beste kon worden benut. ‘Immuuntherapie was toen voorbehouden aan patiënten met gemetastaseerd melanoom. Wij waren van mening dat immuuntherapie, in de vorm van PD1- en/of CTLA4-blokade, vooral zeer effectief zou kunnen zijn bij de behandeling van resectabel stadium III melanoom. En dan met name als je de immuuntherapie zou geven in een neoadjuvante setting. Op theoretische gronden verwachtten we namelijk bij neoadjuvante immuuntherapie door de aanwezigheid van de primaire tumor een sterkere en immunologisch bredere respons van het afweersysteem tegen de tumor dan bij adjuvante behandeling. Bovendien zou je de tumor en/of aangedane lymfeklieren na verwijdering kunnen gebruiken om te zien hoe goed de patiënt op de behandeling heeft gereageerd. Op geleide van die respons zou je kunnen beslissen of er nog een adjuvante behandeling nodig is.’

Stap voor stap

Op basis van dit idee voerden Blank en zijn collega’s sindsdien diverse (kleine) klinische studies uit. Studies die stap voor stap toewerkten naar de NADINA-studie, de eerste gerandomiseerde fase 3 studie die bij macroscopisch stadium III melanoom neoadjuvante immuuntherapie rechtstreeks vergelijkt met adjuvante immuuntherapie. Allereerst toonden de fase 1 OpACIN (n=20) en fase 2 OpACIN-Neo (n=86) studie aan dat neoadjuvante immuuntherapie uitvoerbaar en veilig is en inderdaad leidt tot een brede immuunrespons.^1,2 Een hoog percentage patiënten vertoonde bovendien een complete respons in de tumorbevattende lymfeklier en bleef na het verwijderen van de lymfeklieruitzaaiingen langdurig progressievrij zonder aanvullende behandeling.