Valkuilen en mogelijkheden bij testen op RET-fusiegenen
Twee recente basket-studies laten zien dat de RET-remmers selpercatinib en pralsetinib effectief zijn als behandeling voor tumoren met RET-mutaties of RET-fusiegenen. De bevindingen pleiten voor het testen op RET-afwijkingen. Maar omdat deze genetische afwijkingen bij de meeste tumortypen zeldzaam zijn, is dit geen standaardpraktijk. Klinisch moleculair bioloog in de pathologie dr. Erik Jan Dubbink (Erasmus MC) over de mogelijkheden en valkuilen omtrent het testen op RET-fusiegenen.
Leestijd: 4 minuten
Twan van Venrooij
Jeroen van Kooten Fotografie
Eind vorig jaar werden twee studies gepubliceerd waaruit blijkt dat RET-remmers een zogenaamde tumoragnostische behandeling vormen. De fase 1/2 LIBRETTO-studie liet zien dat selpercatinib klinische activiteit vertoonde bij allerlei patiënten met RET-fusiegenen. De fase 1/2 ARROW-studie toonde dat aan voor pralsetinib, met responspercentages van respectievelijk 43,9 en 57 procent.1,2 Al eerder was aangetoond dat de behandelingen effectief zijn bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom met RET-fusies.3,4
Bij patiënten met longcarcinoom en schildkliercarcinoom wordt daarom in bepaalde situaties getest op aanwezigheid van RET-fusiegenen, vertelt Dubbink. ‘Wij doen dit op dit moment met name voor longkanker. Bij longkanker hebben we als strategie dat we eerst een DNA-test doen, een NGS-analyse, om de meest voorkomende bruikbare mutaties voor doelgerichte behandeling te vinden. Als deze mutaties worden aangetroffen, is het uitgesloten dat tegelijkertijd ALK-, RET-, of ROS-fusiegenen aanwezig zijn. Wanneer dit niets oplevert, doen we een op RNAgebaseerde test. Zo kan je in twee stappen alle afwijkingen vinden op basis waarvan een patiënt met longkanker behandeld kan worden.’ Bij schildkliercarcinoom is de situatie anders. Dubbink: ‘Daar testen we minder frequent op RET. Dat heeft te maken met het feit dat die patiënten vaak al goed behandeld kunnen worden, bijvoorbeeld met radioactief jodium. Pas als mensen hier onvoldoende baat bij hebben, zou je willen testen voor RET-mutaties en RET-fusiegenen.’
Het Universitair Medisch Centrum Groningen, het Erasmus MC en het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) participeren in genomics serviceprovider GenomeScan BV. Gezamenlijk kunnen zij hierdoor de nieuwste technieken voor moleculaire diagnostiek inzetten. De ambities gaan verder: de universitaire medische centra willen in de toekomst de uitgebreide genetische diagnostiekdata uniformer, makkelijker en beter met elkaar delen. Prof. dr. Stefan Willems, afdelingshoofd pathologie en medische biologie van het UMCG, licht toe.
Leestijd: 4 minuten
Leendert Douma
UMC Groningen
Tumorsamples uit Groningen gaan voor analyse niet meer naar de collega’s van de afdeling genetica 50 meter verderop, maar reizen 200 kilometer naar Leiden. Een besluit in goede samenspraak met elkaar genomen. Ondanks de grotere afstand gaat de verwerking minstens zo efficiënt en snel omdat bij GenomeScan in Leiden grotere volumes worden gedraaid. Bovendien biedt de schaalvergroting voordelen op het gebied van investeringen in apparatuur. ‘Moleculaire diagnostiek wordt steeds belangrijker, maar ook steeds ingewikkelder’, stelt Willems. ‘Niet alleen het aantal indicaties neemt toe, maar ook het aantal targets dat bepaald moet worden binnen een tumortype. De assays worden navenant complexer en daarmee dus ook de machines voor sequencing. Dan komt er een moment dat universitaire medische centra zich moeten afvragen of ze dat nog wel op hun eigen afdelingen kunnen doen.’ Het sequencen zelf is voor een academisch ziekenhuis ook niet zo’n spannend proces, vindt Willems. ‘De meerwaarde van ons als academische diagnostici zit ‘m met name in de analyse en interpretatie van de data, de integratie met klinische data en andere laboratoriumdata. Hierna volgt – heel belangrijk – de bespreking binnen de moleculaire tumorboard (MTB, red.) – en uiteindelijk het best mogelijke advies naar de behandelend arts en patiënt.’
En juist op die gebieden kan de samenwerking binnen GenomeScan ook verdere voordelen bieden. Willems: ‘Na het “natte lab”-proces, het sequencen van samples, is de meest logische stap om ook in de stap daarna – de analysepijplijn – verdere samenwerking met elkaar te zoeken. De ruwe data gaan door allerlei softwareprogramma’s om tot bruikbare informatie te komen. Die pijplijn kan in elk academisch ziekenhuis weer anders zijn. De ervaring leert dat als je dezelfde dataset op verschillende platforms laat analyseren, de uitkomsten soms kunnen verschillen. Dat is onwenselijk. Natuurlijk moet er ruimte zijn voor innovatie en doorontwikkeling, maar het is veel logischer om de kennis en expertise te bundelen en uiteindelijk één of een beperkt aantal platforms uniform te gebruiken – een best practice.’ Aan het begin van het proces – bij welke indicatie samples worden ingestuurd voor sequencing en hoe uitgebreid die dan moet zijn – valt ook nog een slag te maken, vindt Willems. ‘We hebben een richtlijn voor moleculaire diagnostiek bij verschillende stadia, maar die geldt maar voor een beperkt aantal indicaties. Voor bijvoorbeeld longoncologie is dat landelijk afgesproken, maar voor veel tumortypes nog niet. Dus nu zijn er nog veel verschillen tussen laboratoria in wat er aan minimale moleculaire diagnostiek wordt gedaan. De eerste initiatieven hiertoe zijn er, onder leiding van de inhoudelijke professionals, samen met ZINl.’
‘Huidige klinische ontwikkelingen vragen om nieuwe moleculaire diagnostiek’
Positief studienieuws over nieuwe behandelmogelijkheden en prognostische markers gaan veelal samen met behoefte aan specifieke moleculaire diagnostiek. Prof. dr. John Martens (Erasmus MC) licht de ontwikkelingen toe op het vlak van het opsporen van ESR1-mutaties voor de behandeling met elacestrant, het bepalen van tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) en de uitdagingen rondom de diagnostiek van twee verschillende antilichaam-geneesmiddel-conjugaten.
Leestijd: 2 minuten
Marieke de Lorijn
Jeroen van Kooten Fotografie
Moleculaire diagnostiek bij mammacarcinoom heeft nog geen heel prominente plaats, zo steekt Martens van wal. ‘In de primaire setting worden eigenlijk alleen ER en HER2/neu bepaald. Pas verderop in het behandeltraject wordt er soms moleculaire diagnostiek gedaan, namelijk voor mutaties in PIK3CA die relevant zijn voor de behandeling met alpelisib. In Nederland is besloten deze diagnostiek voornamelijk op de primaire tumor toe te passen.’
ESR1-mutaties
ESR1-mutaties worden bijvoorbeeld nog niet meegenomen in de diagnostiek, maar het opsporen ervan wordt wel belangrijk wanneer de ER-activatieremmer elacestrant in Nederland beschikbaar komt en dat effectief lijkt met name in patiënten met ESR1-mutaties, zo vertelt Martens.1 Dergelijke activerende mutaties in ESR1 zijn echter zelden of nooit te detecteren in de primaire tumor omdat het zogenaamde verworven mutaties zijn. Uit onder meer eigen onderzoek weet Martens echter dat zo’n 30 procent van de mammacarcinomen die progressief worden na één of meerdere lijnen hormonale therapie een activerende mutatie in ESR1 verkrijgen. ‘Dat zijn dé patiënten die met moleculaire diagnostiek moeten worden gevonden voor dit medicijn. In principe kan de ESR1-mutatie opgespoord worden in materiaal dat beschikbaar is na resistentie, dus in het bloed van de patiënt of in een biopt van de gemetastaseerde tumor. Vaststaat dat er met de introductie van elacestrant een nieuwe moleculaire diagnostische arm geïnitieerd gaat worden, die er op dit moment voor borstkanker nog niet is.’ Iets dat volgens Martens al wel klaarligt om geïmplementeerd te worden, is het bepalen van de mate van tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) in de primaire tumor bij triple-negatieve mammacarcinoom.
De systemische behandeling van longcarcinoom verschuift meer en meer naar een eerder moment in het ziekteproces. Ook worden de carcinomen vaker in een vroeg stadium opgespoord. Beide ontwikkelingen hebben gevolgen voor de werkwijze van de pathologie, legt Jan von der Thüsen, patholoog in het Erasmus MC, uit.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
Erasmus MC
Het afgelopen decennium heeft er zich een ware explosie voorgedaan in het aantal medicijnen voor de behandeling van longkanker. Veel van die medicijnen zijn zogeheten doelgerichte medicijnen, zoals de EGFR-, ALK-, RET-, ROS1- en TRK-remmers, waarvan het toedienen alleen zin heeft als de tumor een bepaald genetisch profiel heeft. Later kwam daar ook de immuuntherapie bij, waarvan het voorschrijven restricties kent ten aanzien van de mate van expressie van PD-L1 door de tumor. Von der Thüsen: ‘Een van de taken van de pathologie bij het beoordelen van weefselsamples van longcarcinomen is het vaststellen van de aan- of afwezigheid van deze kenmerken in de tumor. Dat doen we met behulp van genetische testen en histologische analyse van het weefsel. Op grond van de bevindingen daarbij kunnen we de behandelaar adviseren welke vormen van therapie in principe wel en welke niet zinvol zijn voor de patiënt.’
Tot voor kort ging het in de dagelijkse praktijk daarbij in de overgrote meerderheid van de gevallen om het karakteriseren van longtumoren in een (ver)gevorderd stadium. Circa 80 procent van de longtumoren verkeert bij diagnose in het stadium III of IV. Om die reden zijn de eerdergenoemde nieuwe therapieën ook allemaal onderzocht en goedgekeurd voor gebruik bij stadium III en IV, aanvankelijk als tweedelijnsbehandeling, later ook als eerstelijnsbehandeling. Twee ontwikkelingen maken dat de pathologen gaandeweg ook vaker longcarcinomen in een vroeg stadium krijgen ingezonden. Von der Thüsen: ‘De ene ontwikkeling is dat enkele van de genoemde therapieën nu als adjuvante of zelfs neoadjuvante behandeling worden toegepast, dan wel onderzocht. De andere ontwikkeling is dat longtumoren wat vaker in een vroeg stadium worden ontdekt.’ Die ontwikkelingen hebben gevolgen voor het werk van de patholoog, aldus Von der Thüsen: ‘Pathologen hebben nog niet veel ervaring met het adviseren van de longarts op basis van bevindingen bij kleine, vroegstadium longtumoren. Wanneer kun je de tumor nog laten zitten, wanneer is ingrijpen in de vorm van bestraling of een operatie gewenst? En in geval van een operatie: kun je volstaan met een sublobaire resectie of leidt een lobectomie tot een betere overleving? We moeten nog veel leren over de voorspelbaarheid van de pathologische uitkomsten bij vroegstadium longcarcinomen.’
‘Bij start behandeling moeten we de mutatiestatus weten’
De doelgerichte behandelmogelijkheden voor colorectaal carcinoom nemen toe. Het wordt daarom steeds relevanter om voorafgaand aan de behandeling tumoren te testen op biomarkers. ‘Er zijn verschillende opkomende biomarkers die met de tijd wellicht in de richtlijn zullen komen’, vertellen internistoncoloog dr. Jeanine Roodhart (UMC Utrecht) en patholoog prof. dr. Petur Snaebjornsson (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam).
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
Jeroen van Kooten Fotografie
De richtlijn voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom – de meest recente versie is van december 2021 – schrijft voor om in ieder geval de MSI-, RAS- en BRAF-status te bepalen. ‘We moeten beter gaan kijken naar deze markers die al in de richtlijn staan, maar ook naar nieuwe biomarkers’, zegt Roodhart. Volgens Snaebjornsson gaat het om zowel positief als negatief voorspellende biomarkers: bij aanwezigheid van zo’n negatief voorspellende biomarker moet een behandeling niet worden gegeven. Een voorbeeld is de anti-EGFRbehandeling: ‘We kennen nu RAS en BRAF als negatief voorspellende biomarker, maar de lijst met mogelijke negatief voorspellende biomarkers wordt steeds langer.’
Hyperselectie
Roodhart vertelt dat een anti-EGFR-behandeling nu wordt gegeven bij RAS en BRAF wild type, linkszijdige tumoren. Die behandeling is effectief, maar sommige patiënten hebben er geen baat bij. ‘Daarom is bredere analyse nodig van het genprofiel van de tumor. Er zijn veel mutaties die leiden tot resistentie tegen EGFR-remming, zowel primaire resistentie als opkomend tijdens de behandeling. Het loont dus om gaandeweg de behandeling opnieuw het genprofiel te analyseren. Misschien is er op een bepaald moment aanleiding voor een andere behandeling.’ Zo is een HER2-amplificatie een negatief voorspellende biomarker bij RAS en BRAF wild type tumoren. Naar schatting 5 tot 10 procent van deze patiënten heeft deze amplificatie. ‘Die patiënten moeten we niet behandelen met EGFR-remming, maar HER2- remming kan bij hen juist wel’, stelt Roodhart. ‘Zo’n hyperselectie van patiënten kan leiden tot wel zes maanden overlevingswinst, zoals is gebleken in de meest recente studies met EGFR-remming. Snaebjornsson noemt als andere voorbeelden METamplificatie, HER2-mutatie, PTEN-mutatie en AKT-mutaties. ‘Door breder te testen kun je meer doen voor je patiënten. Dat wordt steeds relevanter.’
Richtlijn: overweeg bij iedere patiënt vooraf mutatieanalyse
Cholangiocarcinoom heeft een slechte prognose. Bijna tachtig procent van de patiënten heeft al een uitgezaaide of lokaal gevorderde ziekte op het moment dat de diagnose wordt gesteld en er zijn niet veel behandelopties. Onderzoek naar immuun- en doelgerichte therapie is wel in volle gang. De herziene ESMO-richtlijn Cholangiocarcinoom, die eind vorig jaar verscheen, beveelt aan om hier meer aandacht aan te besteden. Ali Belkouz, aios interne geneeskunde en onderzoeker naar de behandeling van het cholangiocarcinoom in het Amsterdam UMC, geeft een overzicht.
Leestijd: 6 minuten
Jeroen van Kooten Fotografie
Jaarlijks wordt bij ongeveer achthonderd patiënten in Nederland de diagnose cholangiocarcinoom, ofwel galwegkanker, gesteld. Het behoort daarmee tot de zeldzame kankers. Althans in Nederland en andere westerse landen. In endemische regio’s van Thailand en China komt de tumor veel vaker voor. Belkouz – hij promoveert binnenkort op de systemische behandeling van het cholangiocarcinoom – vertelt: ‘De incidentie ligt daar zo’n veertig keer hoger dan in Europa. Dat komt onder meer door infectie van de galwegen door een leverbot, een platworm, die in bepaalde rauwe vis kan voorkomen. De parasiet kan een chronische galwegontsteking geven die op lange termijn kan ontaarden in een cholangiocarcinoom.’
De belangrijke risicofactoren voor het cholangiocarcinoom in Europa zijn primair scleroserende cholangitis, hepatitis B en C, biliaire cirrose en niet-alcoholische steatosis hepatis. Omdat de diagnose veelal pas in een laat stadium wordt gesteld, heeft het cholangiocarcinoom een slechte prognose. Belkouz: ‘De meeste mensen hebben geen klachten van een galwegtumor. Meestal wordt de tumor bij toeval gevonden, op een echo of doordat mensen zich presenteren met klachten van een galwegobstructie, zoals geelzien of jeukklachten.’ Van de patiënten die voor operatie in aanmerking komen, is de mediane vijfjaarsoverleving ongeveer 10 tot 40 procent. Ongeveer twee derde van hen krijgt binnen vijf jaar een recidief van de ziekte. Bij patiënten die alleen chemotherapie krijgen, is de mediane overleving ongeveer tien maanden. En als de behandeling niet mogelijk is en er alleen sprake is van best supportive care, dan is de mediane overleving ongeveer enkele maanden.
Wel of geen behandeling, meer of minder invasief behandelen: er zijn verschillende behandelopties waar patiënten met nierkanker uit kunnen kiezen in hun gesprek met de zorgverlener. Maar hoe weten ze welke behandeling het beste bij hen past? En hoe kunnen ze zich voorbereiden op het gesprek met de zorgverlener? De Nierkanker keuzehulpen kunnen daarbij helpen. Cato Bresser, arts-onderzoeker Urologie & Waardegedreven zorg & Lean, werkt aan de ontwikkeling en implemenatie ervan.
Leestijd: 4 minuten
Michel van Dijk
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
‘Passende zorg, betere therapietrouw en hogere patiënttevredenheid: onderzoek laat telkens weer zien dat de zorg verbetert als de zorgverlener de patiënt betrekt bij behandelbeslissingen.’1-2 Bresser is overtuigd van de meerwaarde van keuzehulpen, instrumenten die patiënten helpen om weloverwogen een betere behandelkeuze te maken die past bij wat belangrijk voor hen is.
Inmiddels zijn er al tientallen keuzehulpen ontwikkeld én in gebruik, in meerdere ziekenhuizen en bij meerdere tumorsoorten. Voor nierkanker is zo’n keuzehulp er echter nog niet. Bresser doet momenteel promotieonderzoek in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein. Een deel van haar onderzoek richt zich op de ontwikkeling en implementatie van twee keuzehulpen, voor gelokaliseerde en gemetastaseerde nierkanker.
Jaarlijks krijgen 2700 mensen in Nederland de diagnose nierkanker.3 Als de diagnose in een vroeg stadium wordt gesteld en de tumor nog gelokaliseerd is in de nieren, is de patiënt vaak te genezen, legt Bresser uit. ‘Maar juist doordat patiënten er veelal geen last van hebben, wordt de tumor soms pas in een laat stadium ontdekt. De tumor kan dan al uitgezaaid zijn door het hele lichaam. De nierkanker is dan niet meer te behandelen, en er is alleen nog palliatieve zorg mogelijk. Er is dus een groot verschil tussen de uiterste stadia van nierkanker, en dat vereist ook heel andere behandelkeuzes. Vandaar dat we voor beide categorieën een aparte keuzehulp ontwikkelen: een keuzehulp voor gelokaliseerde nierkanker (Ta1/T1b) en een keuzehulp voor gemetastaseerde nierkanker.’
‘Ik geloof in het MDO als hart van het oncologisch netwerk’
Het multidisciplinair overleg is de kern van de oncologische netwerken en ooit opgericht om de juiste klinische expertise bij de juiste patiënt te kunnen inzetten. Ondanks de inmiddels strakke organisatie staat de werkwijze behoorlijk onder druk, menen internist-oncologen prof. dr. Haiko Bloemendal en Janneke Walraven, die promotieonderzoek doet op dit onderwerp. Zij zetten vraagtekens bij de toekomstbestendigheid en pleiten voor een optimale organisatie, efficiënte uitvoering en betere financiering.
Leestijd: 6 minuten
Mariëtte Baks
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
Dat netwerkzorg onontbeerlijk is voor goede zorg, toonde Walraven aan met haar onderzoek naar de invloed van regionale tumorspecifieke urologische multidisciplinaire overleggen (MDO’s) op behandelbeslissingen bij patiënten met gevorderd urotheelcelcarcinoom.1 Patiënten met deze vorm van kanker die in zo’n MDO zijn besproken, ondergaan vaker een behandeling met curatieve intentie en worden vaker in een gespecialiseerd centrum behandeld dan patiënten die niet in een MDO zijn besproken, zo concludeerde Walraven. Bij deelname van een specialist uit een academisch centrum aan het MDO bleek dat er vaker werd gekozen voor blaassparende behandelingen. Toekomstige studies moeten verder uitwijzen wat een bespreking in een MDO betekent voor de overlevingscijfers, zo schrijft ze in haar conclusie.
Eerder analyseerde Walraven in haar promotieonderzoek naar het verbeteren van de kwaliteit van oncologische MDO’s de dossiergegevens van 105.000 patiënten met kanker. Ze zocht daarbij uit of de patiënten al dan niet in een MDO waren besproken. Zij concludeerde toen dat 90 procent van de patiënten met een nieuw gediagnosticeerde solide kwaadaardige tumor in een MDO aan de orde komt.2 Met name patiënten met stadium I, IV, stadium onbekend en patiënten met een hogere leeftijd (>75 jaar) worden minder frequent in het MDO bediscussieerd. Walravens doel was om kenmerken te definiëren voor het al dan niet bespreken van een patiënt. MDO’s zijn immers tijdrovend en duur. Omdat vanuit patiëntenperspectief elke patiënt niet alleen bij een eerste diagnose maar ook bij behandelveranderingen in het overleg aan bod moet komen, is gezien de stijgende incidentie en prevalentie de situatie onhoudbaar geworden, zo menen Walraven en Bloemendal. Het onderzoek van Walraven mag een startpunt zijn voor een gesprek over een efficiëntere en duurzamere inzet van het MDO.
Walraven: ‘In de SONCOS-normen is afgesproken om patiënten in een MDO te bespreken. Maar per patiënt zijn er vaak meer momenten die om overleg vragen. Ook al organiseer je de overleggen zo optimaal mogelijk, dan nog kom je in de knel omdat je te veel patiënten wil spreken in te weinig tijd. En er is niet meer tijd en geld.’ Hoe kun je een MDO optimaliseren? Over die vraag boog Walraven zich eveneens. Ze pleit onder meer voor streamlining: een betere schifting van patiënten. Er zijn volgens haar afspraken te maken over welke patiënten wel of niet in het MDO besproken moeten worden: ‘Dat kan door voor een specifiek tumortype met elkaar af te spreken welke patiënten protocollair behandeld kunnen worden. Criteria hier-voor moeten duidelijk vastgelegd worden. Deze patiënten kunnen buiten het MDO door twee tot drie specialisten worden besproken, of kort aan het begin van het MDO enkel aangestipt worden zonder discussie.’ Om hoeveel procent van de patiënten dat zou kunnen gaan is nog niet duidelijk. Bloemendal vervolgt: ‘Een medisch specialist kan 100 procent van zijn of haar tijd in een MDO doorbrengen, maar dat zou ten koste gaan van de patiëntenzorg. Bovendien is de financiering voor MDO’s niet geregeld. Dat is de keerzijde van het MDO. Ze zijn de basis van goede zorg voor de patiënt, maar er wordt niet voor betaald. Dat is scheef en dat moet echt anders. In de zorginformatiesystemen kunnen we wel aangeven dat patiënten in een MDO besproken worden. Die registratie leidt echter niet tot een vergoeding. We hebben al wel bereikt dat dit probleem op de agenda van de beleidsbepalers is gekomen. Een oplossing daarvoor komt natuurlijk altijd te langzaam. Deze zal ook niet altijd kostendekkend zijn, maar geeft wel de erkenning van het MDO als de basis van goede netwerkzorg.
Het blokkeren van het PD(L)1-immuuncheckpoint is een effectieve strategie gebleken in de oncologische therapie. Naast deze receptor-ligandcombinatie zijn nog meer immuuncheckpoints betrokken bij de immuunrespons tegen tumoren. Een aanvullende blokkade hiervan kan de immuuntherapie mogelijk verder verfijnen, vertelt internist-oncoloog prof. dr. John Haanen.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Eddy Vangroenderbeek
‘Immuuncheckpoints zijn de regelknoppen van het immuunsysteem. Onder normale omstandigheden stellen die knoppen het immuunsysteem zodanig af dat het effectief lichaamsvreemde cellen en beschadigde lichaamseigen cellen kan herkennen en opruimen, maar dat het alle gezonde lichaamseigen cellen met rust laat’, legt Haanen uit. ‘De receptor CTLA-4 en de bijbehorende liganden CD80 en CD86, bijvoorbeeld, zijn onmisbaar voor het ontstaan van tolerantie. CTLA-4-knockout muizen overlijden binnen enkele dagen als gevolg van ernstige auto-immuunreacties.’1-2 Tumorcellen zijn in staat de afstelling van de checkpoints zodanig te veranderen dat het immuunsysteem hen niet meer kan herkennen en opruimen. Ze brengen bijvoorbeeld extra PD-L1-eiwitten op hun celoppervlak tot expressie. Hiermee activeren ze het remmende PD1-PDL1-checkpoint op cytotoxische T-cellen, waardoor deze veel minder actief kunnen zijn. Haanen: ‘Anderzijds kunnen chronisch geactiveerde afweercellen uitgeput raken en uit zelfbescherming hun checkpointmoleculen in verhoogde mate tot expressie brengen waardoor de cytotoxische activiteit van de cellen sterk afneemt.’
Finetuning
Het ontrafelen van de functie van de immuuncheckpoints in tumorgroei en -bestrijding heeft geleid tot het ontwikkelen van medicijnen die de ‘remmende’ checkpoints blokkeren en zo de tumorgerichte cytotoxische activiteit van het immuunsysteem versterken. Tot nu toe zijn daarbij met name de middelen die binding tussen de receptor PD1 en het ligand PD-L1 en tussen de receptor CTLA4 en de liganden CD80 en CD86 verhinderen, zeer succesvol gebleken. Haanen: ‘Maar dit zijn niet de enige checkpoints, er zijn nog tal van andere receptor-ligandcombinaties die betrokken zijn bij de finetuning van de wisselwerking tussen immuuncellen en tumorcellen, tussen immuuncellen en cellen in de micro-omgeving van de tumor en tussen immuuncellen onderling. Hoe beter we begrijpen hoe deze checkpoints de afweerreactie tegen tumorcellen beïnvloeden, des te beter leren we hoe we aan deze regelknoppen moeten draaien om de tumor te kunnen bestrijden.’
Toename kankerpatiënten vraagt om efficiënt behandelen
Vanwege het klinisch succes van immuuntherapie worden steeds meer patiënten hiermee behandeld. Om de betaalbaarheid en toegankelijkheid van immuuntherapie ook in de toekomst te garanderen, richten veel studies en doelmatigheidsprojecten zich op het verbeteren van de kostenefficiëntie en de logistiek. Ziekenhuisapotheker dr. Roelof van Leeuwen en Marlet Kuis, partnership manager bij Bristol Myers Squibb, werken bij een aantal projecten samen.
Leestijd: 4 minuten
dr. Marten Dooper
beeld: Jeroen van Kooten Fotografie
De cijfers van de Nederlandse Kankerregistratie die IKNL op Wereldkankerdag 2023 presenteerde en het rapport ‘Kanker in Nederland, trends en prognoses tot en met 2032’. spraken weer eens klare taal: het aantal nieuwe diagnoses van kanker in Nederland blijft maar stijgen. In 2022 stopte de teller bij 124.000 en het verwachtte aantal diagnoses per jaar bedraagt over tien jaar zelfs 156.000.1-2 Al die patiënten willen natuurlijk graag een optimale behandeling voor hun ziekte krijgen. Dat betekent een (verdere) toename van de druk op de Nederlandse gezondheidszorg: een behoefte aan nog meer personeel en behandelruimte en een stijging van kosten. Terwijl de zorg nu al piept en kraakt. ‘Om een toekomstig zorginfarct te voorkomen, moeten we nu proactief bedenken hoe we de zorg voor oncologische patiënten efficiënter en doelmatiger kunnen maken’, stelt Van Leeuwen. ‘Want extra personeel, behandelruimte en geld zullen er in de toekomst waarschijnlijk niet zijn.’
Als het gaat om het verbeteren van de efficiency van immuuntherapie zijn er verschillende invalshoeken te bedenken, legt Van Leeuwen uit: ‘In het Erasmus MC hebben we de afgelopen jaren voor een aantal immuuntherapeutica de toe te dienen hoeveelheid kritisch tegen het licht gehouden. Dat begon met het per patiënt naar beneden afronden van de berekende dosis – met maximaal 10 procent – zodat er alleen hele ampullen hoeven te worden gebruikt. Dat scheelt kosten en spillage van ampullen waar maar een klein beetje uit is gehaald. Vervolgens zijn we gestart met hybride doseren. Daarin combineren we het doseren van deze medicijnen in mg/kg met de vaste dosering. We hebben onlangs voor de twee meest gebruikte immuuntherapeutica, nivolumab en pembrolizumab, aangetoond dat deze aanpak tot een besparing van respectievelijk 10 en 22 procent van de hoeveelheid medicatie en kosten leidt.3 We onderzoeken nu of de middelen even effectief zijn bij een lagere dan de gebruikelijke dosis. Ook onderzoeken we, onder andere in de SAFE STOP-studie, wat de meest kosteneffectieve behandelduur is. Op grond van het werkingsmechanisme van immuuntherapie en de oorspronkelijke studies naar de dosisbepaling van het middel, verwachten we dat zowel de dosering als het totaal aantal toedieningen verminderd kan worden zonder in te boeten aan klinische effectiviteit. Gezien de prijzen van deze medicijnen zou dat kunnen leiden tot een forse financiële besparing. Met dezelfde hoeveelheid geld kunnen we dan veel meer patiënten immuuntherapie geven.’
Een andere manier om meer mensen immuuntherapie te kunnen geven, is het verbeteren van de logistiek van de behandeling. Een patiënt die immuuntherapie krijgt, brengt (tot nu toe) 1 tot 2 uur aan het infuus door op de dagbehandeling. ‘Een sterke groei van het aantal patiënten betekent een evenzo sterke toename van de vraag naar ruimte op de dagbehandeling’, stelt Van Leeuwen. Om toekomstige filevorming te voorkomen bedacht hij het project Connect & Go, dat onder meer door de firma Bristol Myers Squibb (BMS) ondersteund wordt (zie ook kader). ‘Als patiënten dat willen, dan kunnen ze in overleg met de behandelaar hun medicatie toegediend krijgen via een elastomeerpomp’, vertelt Marlet Kuis die bij de firma BMS onder meer meedenkt over een zo doelmatig mogelijke inzet van de medicatie. ‘Dat is een klein en draagbaar infuussysteem dat in een half uur tot een uur de medicatie toedient. De patiënt hoeft alleen op de afdeling te zijn voor het aan- en afkoppelen van het infuus.’ Het veel kortere verblijf op de dagbehandeling schept de mogelijkheid om veel meer patiënten te behandelen zonder dat daar extra ruimte voor nodig is.’ In de pilot beperkt het project Connect & Go zich tot immuuntherapie met nivolumab en pembrolizumab. Van Leeuwen: ‘Onze ervaringen tot nu toe zijn positief. We kijken daarom nu of we deze methode nog kunnen perfectioneren en kunnen uitbreiden naar andere behandelingen van oncologische patiënten. We adviseren inmiddels andere ziekenhuizen die belangstelling hebben voor Connect & Go.’