‘Verwijs patiënten met NTRK-genfusie naar een expertisecentrum’
Doelgerichte behandeling van patiënten met hersenmetastasen en een NTRK-genfusie is nu mogelijk met entrectinib, een middel dat de bloed-hersenbarrière goed passeert. Longarts dr. Marthe Paats (Erasmus MC) wil daarom dat alle patiënten met een NTRK-genfusie verwezen worden naar een expertisecentrum. ‘Er moet op NTRK getest worden, dat is ontzettend belangrijk omdat we nu een goede behandeling kunnen bieden. Dat gebeurt helaas nog niet altijd.’
Leestijd: 3 minuten
Jeroen van Kooten Fotografie
Entrectinib is een tropomyosinereceptorkinase (TRK)-remmer en ontwikkeld om solide tumoren met een NTRK-genfusie te kunnen behandelen. Aangezien een deel van deze tumoren zich in het brein bevindt en een ander groot deel frequent metastaseert naar het brein, is goede passage van de bloed-hersenbarrière van groot belang. Dit is bewerkstelligd door een molecuul te ontwikkelen dat slecht bindt aan p-glycoproteïne. P-glycoproteïne is een transporteiwit dat moleculen bindt en terug in de bloedbaan brengt en daarmee hersenpenetratie voorkomt. In een normale situatie beschermt dit de hersenen tegen schadelijke stoffen. Slechte binding aan p-glycoproteïne betekent in dit geval dus dat entrectinib een goede hersenpenetratie heeft. De moleculen kunnen tumoren in het brein goed bereiken, maar werkt ook preventief tegen het ontstaan daarvan.1
Samen met larotrectinib wordt entrectinib – beide tumor-agnostische geneesmiddelen – voor de behandeling van patiënten met solide tumoren met een NTRK-genfusie sinds 1 oktober 2023 vergoed uit het basispakket van de zorgverzekering.
Leren van iedere patiënt om de uitkomsten van de volgende patiënt te kunnen verbeteren. Dat was tien jaar geleden het uitgangspunt bij de opzet van de prospectieve landelijke colorectaal carcinoom (PLCRC) cohortstudie. Inmiddels zijn ruim 18.000 patiënten geïncludeerd en zijn vele analyses uitgevoerd. De resultaten hebben impact op de klinische praktijk.
Leestijd: 4 minuten
dr. Astrid Danen
Jeroen van Kooten Fotografie
De gemiddelde patiënt in de spreekkamer is vaak anders dan de jonge en fitte patiënten die geïncludeerd worden in studies. ‘Om een beter behandeladvies op maat te kunnen geven zou je moeten kunnen leren van elke patiënt’, stelt internist-oncoloog prof. dr. Miriam Koopman (UMC Utrecht). ‘Daarbij komt dat we steeds kleinere subgroepen kunnen herkennen, dan is het logischer om breder te kijken dan voor iedere subgroep een aparte studie op te zetten.’ Als een van de mede-initiatiefnemers was ze betrokken bij de opzet van de PLCRC cohortstudie in 2014, een samenvoeging van drie regionale cohorten: PICNIC (regio Utrecht), MATCH (regio Rotterdam) en MiProfile (regio Deventer/Nijmegen), op initiatief van de multidisciplinaire Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG).
EEN KWART VAN ALLE PATIËNTEN
De studie bestaat uit een aantal onderdelen: het delen van gegevens, het delen van biologisch materiaal, het invullen van (kwaliteit van leven-) vragenlijsten en het benaderd mogen worden voor toekomstig onderzoek. ‘Als je patiënten vraagt om mee te doen aan deze studie, zegt meer dan 90 procent ja’, ervaart Koopman. ‘Dan moeten ze wel gevraagd worden, daar ligt nog een uitdaging. Maar op dit moment geeft een kwart van alle Nederlandse patiënten met darmkanker toestemming voor onze studie. Dat is veel meer dan de ongeveer vijf procent die deelneemt aan een fase III-studie.’
De gemiddelde leeftijd van patiënten bij diagnose van colorectaal carcinoom (CRC) is 69 jaar, een derde is ouder dan 75 jaar. Een groot deel van de oudere CRC-patiënten wordt beoordeeld als kwetsbaar. Hoe kan de behandelaar de kwetsbaarheid meewegen in de behandelkeuzes voor deze patiënten? ‘Met iedere patiënt moeten we in gesprek gaan over de meest passende behandeling’, stelt dr. Kathelijn Versteeg, medisch oncoloog en internist ouderengeneeskunde in Amsterdam UMC.
Leestijd: 4 minuten
Kees Vermeer
Jeroen van Kooten Fotografie
In de praktijk is kwetsbaarheid een belangrijk aandachtspunt, vertelt Versteeg. De leeftijdsgrens voor de “oudere patiënt” wordt vaak gesteld op ongeveer 70 jaar, maar het is een populatie met veel variatie. ‘Het is al langere tijd bekend dat we daarmee rekening moeten houden. De meeste oncologen doen dat ook wel in de spreekkamer.’
Voor colorectaal carcinoom zijn er in de eerste lijn momenteel grofweg drie behandelopties: capecitabine als monotherapie of in combinatie met bevacuzimab, CAPOX en triple therapie met FOLFOXIRI. Er zijn dus verschillende mogelijkheden. ‘Met elke patiënt gaan we in gesprek over de meest passende optie voor diens situatie’, zegt Versteeg. ‘Triple therapie is voor ouderen over het algemeen niet relevant, maar de andere opties wel. Je moet patiëntkenmerken laten meewegen bij wat haalbaar is.’
De afgelopen tijd zijn veel real world analyses gepubliceerd over patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) en een BRAF-mutatie. ‘Daarmee krijgen we een breder beeld van de werkelijke behandeluitkomsten’, vertellen internist-oncoloog dr. Jeanine Roodhart en promovenda Sietske van Nassau van het UMC Utrecht. Hun recente real world CATAMARAN-studie liet voor de nieuwe combinatietherapie met encorafenib en cetuximab (EC) minder gunstige resultaten zien dan de registratiestudie.
Leestijd: 6 minuten
Kees Vermeer
Jeroen van Kooten Fotografie
Omdat klinische trials worden verricht met geselecteerde groepen patiënten vanwege strikte in- en exclusiecriteria, zijn de uitkomsten van deze studies niet direct toepasbaar op veel patiënten in de spreekkamer. Omdat voor sommige patiënten de baten mogelijk niet opwegen tegen de nadelen van een behandeling, is het belangrijk het effect van een behandeling te evalueren in de dagelijkse praktijk. Onder andere om die reden hebben real world data een belangrijke rol. Zulke data worden al langere tijd gebruikt, bijvoorbeeld in registries en epidemiologisch onderzoek naar trends van ziekten. ‘Maar de noodzaak voor analyse van deze data en het bewustzijn over de relevantie ervan zijn de afgelopen jaren wel toegenomen’, weet Van Nassau. ‘Ook organisaties als de EMA en de FDA maken steeds meer gebruik van real world data. De laatste tijd is er meer real world evidence gepubliceerd over BRAF-gemuteerd mCRC. Dit komt doordat we over deze kleine subgroep – onder meer door registries en moleculaire diagnostiek – grotere hoeveelheden data beschikbaar hebben om te analyseren. En meer kennis over deze specifieke subgroep is gewenst omdat er gerichte anti-BRAF middelen zijn ontwikkeld.’
Circa 10 tot 15 procent van alle mCRC-patiënten heeft een BRAF-mutatie, met als meest voorkomende variant de puntmutatie BRAFV600E. Specifiek voor de groep patiënten met deze mutatie is in 2020 de combinatietherapie met encorafenib en cetuximab (EC) beschikbaar gekomen naar aanleiding van de positieve resultaten van de gerandomiseerde fase III BEACON-trial.1 ‘We zijn blij met deze nieuwe behandeloptie’, vervolgt Van Nassau. ‘Want patiënten met een BRAFV600E-mutatie hebben over het algemeen een erg slechte prognose. Wij hebben de CATAMARAN-studie verricht om de studie-uitkomsten te vergelijken met de uitkomsten in de dagelijkse praktijk. Met data van de Nederlandse Kankerregistratie hebben we de uitkomsten geëvalueerd van alle patiënten die zijn behandeld vanaf het moment dat de behandeling in oktober 2020 beschikbaar kwam tot juni 2022. Dat is dus de volledige Nederlandse real world populatie.’2
Resultaten SUNLIGHT-studie: ‘Significant en opmerkelijk’
De fase III-studie SUNLIGHT heeft de combinatiebehandeling van trifluridine/tipiracil met bevacizumab vergeleken met monotherapie trifluridine/tipiracil als derdelijnsbehandeling bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom. De studie toont extra overlevingswinst voor de combinatie met bevacizumab. Internist-oncoloog Dirkje Sommeijer noemt de resultaten significant en opmerkelijk.
Leestijd: 2 minuten
Jenneke van de Streek
Amsterdam UMC
Aan de SUNLIGHT-studie deden 492 patiënten mee, die werden gerandomiseerd naar trifluridine/tipiracil monotherapie of in combinatie met bevacizumab. De patiënten mochten daarvoor behandeld zijn met twee of drie lijnen chemotherapie, eventueel aangevuld met een VEGF-remmer en/of anti-EGFR-behandeling in het geval van RAS/BRAF-wildtype tumoren. De combinatiebehandeling met bevacizumab zorgde voor een mediane overleving van 10,8 maanden, 3,3 maanden langer dan bij trifluridine/ tipiracil monotherapie, waarbij de hazard ratio 0,61 bedroeg. De mediane progressievrije overleving bedroeg respectievelijk 5,6 en 2,4 maanden. Alle verschillen zijn significant.1
RESULTATEN BEVESTIGEN
De bedoeling van de SUNLIGHT-studie was om resultaten van de voorgaande fase II-studie te bevestigen. Aan die studie deden 93 patiënten mee en daarbij bedroeg het verschil in progressievrije overleving tussen trifluridine/ tipiracil monotherapie en de combinatie met bevacizumab twee maanden in het voordeel van de combinatiebehandeling met bevacizumab.2 Op basis van de studieresultaten van SUNLIGHT kreeg de combinatiebehandeling trifluridine/tipiracil met bevacizumab eerder dit jaar een EMA-registratie.
Afgelopen tien jaar zijn de ontwikkelingen voor de behandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom razendsnel gegaan, menen internist-oncologen dr. Jeanine Roodhart, dr. Myriam Chalabi en dr. Liselot Valkenburg. Zij bespreken hun ervaring met doelgerichte behandeling en immuuntherapie die ze nu in de praktijk kunnen toepassen.
Leestijd: 6 minuten
Jenneke van de Streek
Jeroen van Kooten Fotografie | MUMC+
De PARADIGM-studie vergeleek de toevoeging van de EGFR-remmer panitumumab aan FOLFOX-chemotherapie met de combinatie van FOLFOX en bevacizumab bij gemetastaseerde RAS-wildtype colorectaal carcinoom.1 Vooral bij de subgroep met linkszijdige pMMR/MSS-tumoren is er meerwaarde van EGFR-remming aangetoond: zes maanden overlevingswinst. Panitumumab zorgt in deze populatie voor een tumorkrimp van 60,2 procent, terwijl de tumorafname met bevacizumab-FOLFOX op 43,5 procent blijft steken. Panitumumab-FOLFOX zorgt in deze populatie voor een tumorkrimp van 59,4 procent, terwijl de tumorafname met bevacizumab-FOLFOX op 43,6 procent blijft steken.
EGFR-REMMING ZINVOLLE TOEVOEGING
Volgens een peiling onder internist-oncologen is sinds de publicatie van deze studie een derde geneigd om anti-EGFR in te zetten; twee derde acht zichzelf nog onvoldoende op de hoogte van de resultaten van de PARADIGM-studie. Volgens Roodhart, Chalabi en Valkenburg is EGFR-remming een zinvolle toevoeging vanwege de snelle en diepe respons die het kan geven, de verhoogde kans op resectie die dat met zich meebrengt en de verbetering in overleving. Maar die winst gaat niet op voor alle patiënten. In de totale studiegroep van de PARADIGM-studie waren de responskans en mediane overleving beduidend minder dan bij mensen met alleen linkszijdige tumoren.
Het platform nietmelanoomhuidkanker biedt veel casuïstiek, achtergrondinformatie, nieuws en een scholingsagenda. Ook bevat het platform een kaart van Nederland waar specialisten met naam, toenaam en e-mailadres genoemd staan zodat dermatologen en oncologen in het land weten wie ze waar kunnen bereiken om patiënten door te sturen of voor overleg.
Leestijd: 0 minuut
Mariëtte Baks
De redactieraad van nietmelanoomhuidkanker.nl bestaat uit medisch specialisten op het gebied van dermatologie, oncologie en chirurgie, die in hun werk dagelijks te maken hebben met huidkanker. Met die expertise adviseert de redactieraad de redactie over de inhoud van dit digitale platform.
De richtlijn voor cutaan plaveiselcelcarcinoom in het hoofd/halsgebied besteedt vrijwel geen aandacht aan de rol van leeftijd en kwetsbaarheid in diagnostiek en behandeling. Dr. Alet Leus ging daar in haar promotieonderzoek wel op in. Zij vond aanknopingspunten voor een meer geïndividualiseerde benadering van deze patiënten.
Leestijd: 5 minuten
Jenneke van de Streek
Beeld: A. Leus
Leus ziet dat er de laatste tijd meer aandacht is voor zonbescherming om huidkanker te voorkomen. Leus: ‘Die aandacht bleef beperkt omdat er minder overlijdens zijn door huidkanker in vergelijking met bijvoorbeeld borstkanker of longkanker, en de aandoening vaak zelfs kan genezen. Maar er is wel degelijk morbiditeit. Een operatie kan cosmetische en functionele gevolgen hebben.
Patiënten kunnen in een zeldzame situatie een oog verliezen of hun mond niet meer goed sluiten. Omdat er zoveel patiënten met huidkanker zijn, verdient bescherming tegen huidkanker daarom zeker de aandacht.’
Want het gaat over grote aantallen patiënten. Cutaan plaveiselcelcarcinoom (cPCC) is de op één na meest voorkomende huidmaligniteit in Nederland met een snel stijgende incidentie, schrijft Leus in haar proefschrift. De cijfers: in het jaar 1989 waren er 2000 nieuwe gevallen in Nederland, dertig jaar later waren dit er 15.000. Het gaat dan vooral om mensen ouder dan 70 jaar. ‘De incidentie neemt enorm toe. Mensen krijgen veel meer zonblootstelling omdat ze verder weg gaan op vakantie, minder bedekkende kleding dragen en in hun jeugd nog niet goed beschermd waren tegen de zon.’
Hoe is de zorg voor patiënten met niet-melanoom huidkanker georganiseerd in verschillende regio’s? Wanneer moet je een patiënt doorverwijzen? Dermatoloog Nynke Molders (Medisch Centrum Leeuwarden) en chirurg-oncoloog James van Bastelaar (Zuyderland, Sittard) vertellen hoe dit in hun ziekenhuis in de praktijk verloopt.
Leestijd: 4 minuten
dr. Astrid Danen
Beeld: Medisch Centrum Leeuwarden, Zuyderland
Het Medisch Centrum Leeuwarden is een hoofd-halscentrum waar patiënten met niet-melanoom huidkanker binnenkomen die zijn doorverwezen vanuit streekziekenhuizen of vanuit de eerste lijn. Naast de basaalcelcarcinomen gaat het daarbij vooral om plaveiselcelcarcinomen. Dermatoloog Nynke Molders vertelt: ‘Als we als dermatoloog denken dat we de behandeling niet zelf kunnen doen, of daar advies over nodig hebben, vragen we dat aan de hoofd-halschirurg. Vaak kan deze direct mee komen kijken tijdens het consult en dan nemen we samen een beslissing. Als die beslissing lastig wordt, bespreken we de mensen dezelfde dag nog in het multidisciplinair overleg, het MDO. De patiënt weet dan in één dag waar die aan toe is.’
Wanneer bespreken in MDO?
Voor de verwijzingen vanuit streekziekenhuizen naar het hoofd-halscentrum zijn regionaal bepaalde verwijs-criteria afgesproken, zoals een niet-radicale excisie met een slechtere differentiatiegraad en een bepaald stadium. Molders: ‘Als dermatoloog bepaal ik dan of ik het zelf kan of niet. Locatie, grootte en differentiatiegraad zijn de belangrijkste klinische kenmerken op grond waarvan we beslissen of een patiënt in het MDO besproken moet worden. Binnen het ziekenhuis hebben we daar werkafspraken over: vanaf stadium T3 brengen we patiënten met cutane plaveiselcelcarcinomen standaard in het MDO in, bij T2 als er bepaalde criteria zijn, maar soms ook bij stadium T1 als we er niet uitkomen, bijvoorbeeld bij een lastige locatie of grootte waarbij alleen radiotherapie misschien ook kan volstaan.’
In de klinische praktijk kunnen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid baat hebben bij behandeling met de checkpointremmer cemiplimab. ‘Ongeveer veertig tot vijftig procent van de patiënten laat hierop verbetering zien. Dat is behoorlijk veel voor deze groep patiënten, die vaak ouder zijn dan 75 jaar’, is de ervaring van prof. dr. John Haanen (Antoni van Leeuwenhoek).1
Leestijd: 4 minuten
dr. Astrid Danen
Beeld: Eddy van Groenderbeek
Patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de huid of met metastasen op afstand, die niet meer chirurgisch of met radiotherapie behandeld kunnen worden, komen in aanmerking voor immuuntherapie. In Nederland is de checkpointremmer cemiplimab het enige geregistreerde middel voor deze indicatie.2 Ook bij gemetastaseerd of lokaal gevorderd basaalcelcarcinoom, wat heel zelden voorkomt, kan dit middel worden ingezet.2 John Haanen legt uit: ‘Deze ziektes komen vaak voor op lichaamsdelen die veel aan de zon zijn blootgesteld, zoals het gelaat, hoofd en handen. Daardoor is veel DNA-schade ontstaan. Vormen van huidkanker die veel DNA-schade hebben, zijn vaak ook beter herkenbaar door het immuunsysteem. Daar kunnen dit soort middelen enorm bij helpen.’ Dat is ook zijn ervaring met de inzet van cemiplimab bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid: ‘Dit is een behandeling die voor die mensen wel degelijk voordeel kan bieden. Je kunt niet alleen de ziekte onder controle krijgen, maar soms zelfs zo goed onder controle dat de ziekte verdwijnt.’
Patiënten die niet meer in aanmerking komen voor chirurgie of radiotherapie hebben verder geen goede, geregistreerde behandelopties. ‘Chemotherapie helpt over het algemeen heel slecht en veroorzaakt veel toxiciteit. Over het algemeen wordt de behandeling met cemiplimab redelijk goed verdragen’, vertelt Haanen. ‘Het vertoont dezelfde bijwerkingen die we kennen van andere anti-PD1-middelen zoals nivolumab en pembrolizumab. Het is een kwetsbare groep mensen die we hiermee behandelen, maar toch denk ik dat de voordelen opwegen tegen de potentiële bijwerkingen die mensen daarvan kunnen krijgen.’ Om deze bijwerkingen goed te kunnen managen, is ervaring met cemiplimab noodzakelijk. Daarom wordt het in Nederland in zes gespecialiseerde centra gegeven, waarnaar patiënten kunnen worden doorverwezen. Bewijs voor de effectiviteit van cemiplimab bij deze indicatie is er tot nu toe alleen uit fase II-studies.1,3 Gerandomiseerde fase III-studies zijn gezien de kleine aantallen patiënten lastig uit te voeren. ‘Na contact met de farmaceut is het gelukt om dit middel beschikbaar te krijgen in een named patient-programma, waarin we een deel van onze patiënten hebben kunnen includeren.’ Inmiddels is cemiplimab geregistreerd door het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA), maar kreeg het in Nederland geen vergoede status vanwege onvoldoende data. Haanen: ‘We hebben toen vanuit de beroepsgroep aangegeven dat we vinden dat dit middel wel voldoet aan de stand van de wetenschappelijke praktijk. Omdat het een kleine populatie betreft, zou het lang duren voordat er een grote gerandomiseerde studie zou zijn verricht, terwijl wij zagen dat patiënten er echt baat bij hadden. De patiënten kregen het middel toen via het drug access-programma de eerste vier maanden van de fabrikant. Op het moment dat er een respons was, nam de zorgverzekeraar de vergoeding over.’
