De CheckMate 816-studie is een fase-III-studie waarin patiënten met stadium IB tot en met IIIA reseceerbaar NSCLC zijn gerandomiseerd naar een neoadjuvante behandeling met nivolumab en platina-bevattende chemotherapie of met alleen deze chemotherapie. ‘De uitkomsten zijn positief voor de combinatie van nivolumab met chemotherapie’, vertelt Dumoulin. ‘De eventvrije overleving (EFS) van 31,6 maanden heeft een hazard ratio van 0,63. Het percentage patiënten met een pathologisch complete respons (pCR) was bij de combinatiebehandeling 24,0 procent en met alleen chemotherapie 2,2 procent.’¹

In de EMA-registratie is de indicatie van de neoadjuvante behandeling met nivolumab en chemotherapie geoptimaliseerd ten opzichte van de inclusiecriteria van de registratiestudie: reseceerbaar NSCLC met een hoog risico op terugkeer van de ziekte bij volwassen patiënten met tumoren met PD-L1-expressie van ≥ 1 procent; stadium IB is daarbij komen te vervallen.² Dumoulin: ‘Patiënten met PD-L1-negatieve tumoren lijken relatief weinig baat te hebben bij de gecombineerde neoadjuvante behandeling en bij een stadium IB-tumor is na chirurgische behandeling minder vaak sprake van recidiefvorming, dan bij de stadia II- en IIIA-tumoren.’

In de SmPC van nivolumab is nu een analyse opgenomen van de CheckMate 816-studie van de patiënten met de indicatie van de EMA-registratie. De EFS bij een minimale follow-up van 32,9 maanden heeft een hazard ratio van 0,49 en het percentage patiënten met een pCR is 32,1, terwijl dit met alleen neoadjuvante chemotherapie 2,3 is.²  

Voor patiënten met gemetastaseerd NSCLC die niet in aanmerking komen voor doelgerichte therapie zijn diverse behandelopties beschikbaar, bestaande uit anti PD-(L)1-immuuntherapie al dan niet gecombineerd met chemotherapie. Met de combinatie van nivolumab (anti PD-1), ipilimumab (anti CTLA-4) en chemotherapie is hier een nieuwe optie bijgekomen. Patiënten krijgen hierbij elke drie weken nivolumab (360 mg) plus elke zes weken ipilimumab (1 mg/kg), in de eerste twee kuren gecombineerd met platina-doubletchemotherapie. In de CheckMate 9LA- studie liet deze combinatie immuuntherapie een significant overlevingsvoordeel zien ten opzichte van alleen chemotherapie, wat leidde tot een positief advies van de commissie BOM.^1,2

Bij gebrek aan een direct vergelijkende studie was het lastig om de plaats van deze nieuwe optie te bepalen in het bestaande behandelarsenaal. Gelet op het bijwerkingenprofiel en de effectiviteit hebben prof. dr. Michel van den Heuvel en prof. dr. Egbert Smit, longartsen in het Radboudumc in Nijmegen respectievelijk het Leids Universitair Medisch Centrum, in april 2022 na de toestemming van de vergoeding voorgesteld om te starten bij een van tevoren gedefinieerde groep patiënten: de wat jongere patiënt (jonger dan 75 jaar) met een rookgeschiedenis, zonder levermetastasen en zonder PD-L1-expressie (PD-L1 < 1 procent).³ Om deze behandeling veilig te introduceren en potentieel ernstige bijwerkingen tijdig te ondervangen is gestart in ziekenhuizen die al veel ervaring hebben met immuuntherapie.

Sterfte aan longkanker kan omlaag door (ex)-rokers te screenen, zo bleek eerder uit de NELSON-studie, een Nederlands-Belgisch proefbevolkingsonderzoek. Aan deze studie deden ruim vijftienduizend (ex)-rokers, tussen de 50 en 74 jaar, mee. Zij kregen door randomisatie al dan niet een screeningprogramma met CT-scans aangeboden en werden tien jaar gevolgd. Bij de deelnemers werd longkanker vaker in een vroeger stadium ontdekt. In deze groep waren 24 procent minder mannen overleden aan longkanker dan in de controlegroep.¹

‘Nu we weten dat we met CT-scans longkanker in een vroeger stadium kunnen opsporen en vervolgens kunnen behandelen, is longkankerscreening nuttig en relevant’, zegt Kevin ten Haaf die als onderzoeker betrokken bij de 4-ITLR-studie. Collega-onderzoeker dr. Carlijn van der Aalst vult aan: ‘De logische volgende vraag is hoe een dergelijk bevolkingsonderzoek het beste geïmplementeerd kan worden.’²

De 4-ITLR-studie loopt in Nederland, Duitsland, Frankrijk, Italië en Spanje. Engeland participeert uitsluitend als onderzoekspartner. In Nederland worden deelnemers gescand in het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam, Nij Smellinghe in Drachten en Link2Care in Bilthoven; de coördinatie ligt bij de afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg van het Erasmus MC. Binnen de 4-ITLR-studie zoeken de onderzoekers naar antwoorden op praktische vragen, zoals hoe deelnemers het beste te bereiken, informeren en selecteren.

In de Nederlandse populatie komen oncogene afwijkingen in EGFR voor bij ongeveer 7 procent van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).¹ De meerderheid van deze afwijkingen zijn deleties van exon 19 (ex19del) of L858R-mutaties in exon 21.² Daarnaast bestaat ongeveer 10 tot 15 procent uit uiteenlopende EGFR-afwijkingen. ‘Deze zeldzamere mutaties betreffen vooral inserties in exon 20 (ex20ins) en puntmutaties in exon 18 tot en met 21, zoals G719S en L861Q. Een gemeenschappelijke eigenschap van deze mutaties is dat de tumoren meestal minder gevoelig zijn voor behandeling met eerste-, tweede- of derdegeneratie EGFR-remmers. Het is daarom van groot belang om patiënten met dergelijke mutaties te bespreken in een moleculaire tumor board’, aldus longarts dr. Joop de Langen.

Doelgerichte therapie

EGFR-remmers van de eerste tot en met derde generatie zijn effectief tegen longcarcinomen met de vaak voorkomende ex19del- en L858R-mutaties, maar hun werkzaamheid tegen longcarcinomen met zeldzamere EGFR-mutaties is over het algemeen een stuk slechter of onduidelijk. Zo bleek bijvoorbeeld dat behandeling met erlotinib of gefitinib bij patiënten met zeldzame EGFR-puntmutaties, waaronder G719X, L861Q en S768I, vergeleken met patiënten met een ex19del- of L858R-mutatie, geassocieerd is met een significant slechtere tumorrespons (41,6 vs. 66,5 procent, p < 0,001) en progressievrije overleving (PFS; mediaan 7,7 vs. 11,4 maanden, p < 0,001).³ Dat niet alle EGFR-remmers slechter presteren bij bepaalde zeldzame EGFR-mutaties bleek uit een gepoolde analyse van de studies LUX-Lung-2, -3 en -6. Deze analyse liet zien dat afatinib geassocieerd was met een objectief responspercentage (ORR) van 71,1 procent en een mediane PFS van 10,7 maanden bij patiënten met puntmutaties of duplicaties in de exonen 18 tot en met 21.⁴ Bij patiënten met een G719X-, L861Q- of S768I-mutatie was de ORR respectievelijk 77,8, 56,3 en 100 procent. Daarentegen was de ORR van afatinib met 8,7 procent beperkt bij tumoren met EGFR-ex20ins en met 14,3 procent eveneens gering bij de T790M-mutatie alleen of in combinatie met andere EGFR-mutaties.

Amivantamab is een geneesmiddel voor patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC), bij wie de kankercellen een mutatie van de EGFR-receptor hebben. Het bispecifieke antilichaam verstoort de signaalfuncties van EGFR en MET doordat het de ligandbinding blokkeert. Dit voorkomt groei en progressie van de tumor. Bovendien bevordert het de afbraak van de receptoren en maken de aanwezigheid van EGFR en MET op de oppervlakte van tumorcellen deze doelwit voor afbraak door onder meer natural killercellen en macrofagen.

Omdat amivantamab plus lazertinib in de fase I-studie CHRYSALIS een aanhoudende respons liet zien in een populatie patiënten die progressie vertoonde op platina-bevattende chemotherapie, zijn drie fase III-studies met amivantamab opgezet.¹ De MARIPOSA-2- studie vergelijkt drie tweedelijnsbehandelingen na progressie op osimertinib: amivantamab plus chemotherapie, amivantamab en lazertinib plus chemotherapie en alleen chemotherapie. De MARIPOSA-studie en PAPILLON-studie betreffen behandeling in de eerste lijn. MARIPOSA vergelijkt de eerstelijnsbehandeling met amivantamab plus lazertinib met osimertinib. De PAPILLON-studie vergelijkt de toevoeging van amivantamab aan chemotherapie met alleen chemotherapie. De resultaten van MARIPOSA-2 zijn op ESMO Congress 2023 gepresenteerd en daarna gepubliceerd.² Ook de resultaten van de PAPILLON-studie zijn zowel gepresenteerd als gepubliceerd.³ Over MARIPOSA is wel op het congres gerapporteerd, de verwachting is dat deze studie op korte termijn ook gepubliceerd wordt.⁴

Tweede lijn