De standaard behandeling bij patiënten met een resectabele tumor in de maag of op de overgang van de slokdarm naar de maag is sinds de FLOT4-studie een perioperatieve behandeling met chemotherapie volgens het FLOT-schema.¹ Echter, deze behandeling leidt bij minder dan de helft van de patiënten tot genezing. Om die reden wordt naarstig gezocht naar een behandeling met een hogere genezingskans. Bijvoorbeeld het toevoegen van immuuntherapie aan de perioperatieve behandeling, zoals in de MATTERHORN-studie en de KEYNOTE-585-studie. In MATTERHORN is durvalumab toegevoegd aan de chemotherapie, in KEYNOTE-585 pembrolizumab.^2,3 Waarbij in beide studies de immuuntherapie nog 8 tot 10 maanden als adjuvante behandeling werd gegeven. In beide studies leidde het toevoegen van de immuuntherapie tot een hoger percentage patiënten met een pathologisch complete respons (pCR) na de neoadjuvante behandeling. In KEYNOTE-585 steeg dat percentage van 2,4 procent naar 13,0 procent en in MATTERHORN van 7 procent naar 19 procent. In KEYNOTE-585 ging deze winst in pCR gepaard met een langere, maar statistisch niet-significante, eventvrije overleving. Van MATTERHORN werden nog geen overlevingsdata gepresenteerd.

Biomarkers nodig

Haj Mohammad: ‘De gepresenteerde uitkomsten zijn niet van dien aard dat we onze dagelijkse praktijk gaan aanpassen. Het belang van deze twee studies zit ’m vooral in de grote omvang ervan. In KEYNOTE-585 zijn 802 patiënten gerandomiseerd, in MATTERHORN 948. Die grote aantallen bieden de mogelijkheid om via subgroepanalyses op zoek te gaan naar biomarkers die voorspellen welke patiënten het meeste baat zullen hebben van de toevoeging van immuuntherapie aan de adjuvante of perioperatieve chemotherapie. Want in een ongeselecteerde patiëntenpopulatie is de winst daarvan zeer beperkt, blijkt al uit de overlevingsdata van KEYNOTE-585, ondanks dat wel de pCR verbeterde. We moeten afwachten of de pCR-winst in MATTERHORN uiteindelijk ook leidt tot overlevingswinst. In de subgroepanalyses van die studie zie je wel al dat een hoge PD-L1-expressie in de tumor en een MSI-high status geassocieerd zijn met relatief meer winst van de toegevoegde immuuntherapie. Hopelijk levert verdere analyse van deze twee studies nog meer predictieve biomarkers op. Bijvoorbeeld Claudin18.2, een tumoreiwit dat ook een potentieel aangrijpingspunt blijkt voor therapie bij maag- en slokdarmkanker. Een ander punt is de vraag hoe we de pCR moeten definiëren in deze context. Zoals ook discussant Elizabeth Smyth opmerkte, is het belangrijk ook de respons in de lymfeklieren hierbij te betrekken.’

Het was een van de presidential sessies op ESMO Congress 2023, waar Jeanine Roodhart enthousiast over was: de fase III-studie CodeBreaK 300 toonde aan dat sotorasib plus panitumumab de progressievrije overleving verbetert vergeleken met de standaardbehandeling bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met een KRAS G12C-mutatie.¹ ‘De studie laat zien dat we voor een heel kleine subgroep patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met een KRAS G12C-mutatie nieuwe middelen tot onze beschikking gaan krijgen. Het gaat om zo’n drie procent van de patiënten met colorectaal carcinoom. Dat zijn niet veel patiënten, maar wel een groep met een klinische behoefte waar nog geen gerichte behandeling voor beschikbaar is.’

Roodhart vertelt dat veel fase II-studies al laten zien dat KRAS G12C-remmers effectieve middelen met een goede respons kunnen zijn. Dit is de eerste gerandomiseerde fase III-studie met een KRAS G12C-remmer in de laatste lijn. ‘De progressievrije overleving (PFS) is 3,5 maanden langer, met een hazard ratio van 0,49. Dat is op zich een mooi resultaat, alleen wil je bij dit soort studies in de laatste lijn ook zien dat het de overleving en kwaliteit van leven verbetert. Die data zijn er nog niet.’

Roodhart verwacht dat de combinatie sotorasib plus panitumumab uiteindelijk een eerstelijnsbehandeling kan worden. ‘We verwachten dat de effectiviteit in de eerste lijn veel groter zal zijn dan in de laatste. Elk middel is in de laatste lijn minder effectief dan daarvoor, maar deze behandeling geeft zelfs in de laatste lijn bij een kwart van de patiënten respons. Alle vervolgstudies die ook in Nederland lopen, richten zich ook op combinatietherapie van sotorasib en panitumumab met chemotherapie in de eerste lijn.’ 

Dat uitkomsten van een fase III-studie met een staande ovatie worden ontvangen, dat komt niet vaak voor bij een internationaal congres over oncologie. Het overkwam prof. dr. Tom Powles, hoogleraar urogenitale oncologie in Barts Cancer Center van St. Bartholomew’s Hopsital in Londen, tijdens zijn presentatie van de uitkomsten van EV-302/KEYNOTE-A39-studie.¹ De resultaten van deze studie waren er dan ook naar, zegt Van der Heijden, zelf laatste auteur van deze presentatie. ‘Al zolang ik in dit vak zit, behandelen we blaaskanker in de lokaal gevorderde of gemetastaseerde setting in de eerste lijn met platina-bevattende chemotherapie. Deze behandeling kent een hoge respons, maar, helaas, meestal geen blijvend effect. Natuurlijk is er vaak geprobeerd de uitkomsten van deze behandeling te verbeteren. Zelf ben ik betrokken geweest bij tal van dergelijke studies maar geen enkel behandelregime wist de effectiviteit van de combinatie gemcitabine met cis- of carboplatine significant te verbeteren. Anders dan bijvoorbeeld bij melanoom bleek ook eerstelijns immuuntherapie of het toevoegen van immuuntherapie aan de eerstelijns chemotherapie niet tot een betere overleving te leiden dan alleen chemotherapie. De enige toepassing van immuuntherapie bij gemetastaseerde blaaskanker is tot nu toe onderhoudstherapie met avelumab bij patiënten die goed hebben gereageerd op chemotherapie.’

Twee studies

Aan de periode van relatieve stilstand is nu een einde gekomen. Tijdens het tweede Presidential Symposium van het HET ESMO Congres 2023 zijn de resultaten gepresenteerd van twee fase III-studies waarin de effectiviteit van de experimentele behandeling die van de standaard chemotherapie ruimschoots overtrof: de reeds genoemde EV-302/KEYNOTE-A39-studie en de CheckMate 90-studie.² De EV-302/KEYNOTE-A39-studie vergeleek de effectiviteit en veiligheid van eerstelijns chemotherapie (cis/carboplatine in combinatie met gemcitabine) met die van een combinatie van enfortumab vedotin, een antilichaam-geneesmiddel-conjugaat, (ADC) dat is gericht tegen het eiwit Nectin-4 en het immuuntherapeuticum pembrolizumab. ‘Van beide medicijnen was al aangetoond dat ze in tweede en derde lijn de overleving kunnen verbeteren. Bovendien bleek dat deze combinatie van geneesmiddelen, kortweg EV-P genoemd, een hoge effectiviteit heeft bij patiënten voor wie een behandeling met cisplatine niet geschikt is’, licht Van der Heijden de keuze voor deze combinatie toe. Ziehier de rationale voor de opzet van de studie EV-302/KEYNOTE-A39.

Het programma van het ESMO-congres bevatte volgens Rijlaarsdam een aantal belangrijke en interessante presentaties over de behandeling van locoregionaal cervixcarcinoom en gemetastaseerd endometriumcarcinoom. ‘Een belangrijke vraag bij het cervixcarcinoom was: “Moeten we de locoregionale behandeling uitbreiden om meer mensen te kunnen genezen en zo ja, bij welke patiënten?” De rode draad bij het endometriumcarcinoom was: “Hoe geven we de juiste patiënt de meest passende behandeling op basis van het moleculaire tumorprofiel?”’, zo schetst Rijlaarsdam de hoofdlijnen van de presentaties.

INTERLACE-studie

Als eerste zoomt Rijlaarsdam in op twee trials over de locoregionale behandeling van het cervixcarcinoom. De eerste is de INTERLACE-trial bij vrouwen met een lokaal gevorderd cervixcarcinoom, stadium IB1-lymfeklierpositief, IB2, II, IIIB, IVA.¹ In deze studie kreeg de controlegroep chemoradiotherapie (CRT) en 5 wekelijkse cycli cisplatine. De interventiearm kreeg neoadjuvant 6 weken carboplatine en paclitaxel. ‘Met alleen chemoradiotherapie (CRT) krijgt 30 procent van deze patiënten toch een recidief of metastasen. De vraag was of neoadjuvante chemotherapie hier voor winst zorgt.’