Wat is de bijdrage van (neo)adjuvante immuuntherapie?
Perioperatieve behandeling met neoadjuvant nivolumab + chemotherapie en adjuvant nivolumab lijkt een verbetering te geven van de event free survival (EFS) in vergelijking met enkel neoadjuvant nivolumab plus platinabevattende chemotherapie bij patiënten met resectabel niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1 Dit blijkt uit een vergelijkende analyse van de CheckMate 77T-studie en de CheckMate 816-studie, die op WCLC 2024 is gepresenteerd. Longarts dr. Robin Cornelissen (Erasmus MC) licht deze analyse toe. (Neo)adjuvante behandeling is onlangs opgenomen in de richtlijn voor de behandeling van NSCLC.
Leestijd: 4 minuten
Marc de Leeuw
De gepresenteerde analyse springt in op een hiaat in de literatuur: er is bij patiënten met resectabel NSCLC geen gerandomiseerde klinische studie gedaan naar de vergelijking tussen perioperatieve immuuntherapie en neoadjuvante immuuntherapie. Zodoende was het niet duidelijk wat de potentiële bijdrage is van adjuvante immuuntherapie. Een vergelijkende analyse van de twee genoemde studies zou hierin meer inzicht kunnen geven.1
Om deze analyse te kunnen plaatsen, moeten we beginnen bij de huidige standaardbehandeling van resectabel NSCLC, zo stelt Cornelissen. ‘Bij stadium II tot IIIA en een PD-L1 ≥ 1 procent (7e TNM) is dat neoadjuvant nivolumab en op platina gebaseerde chemotherapie, gevolgd door chirurgie. De basis hiervoor is de fase 3 CheckMate 816- studie. Dit is tot nog toe de enige neoadjuvante fase 3- studie met geregistreerde behandeling.’ Daaruit bleek dat de resultaten voor de EFS en pathologisch complete respons (pCR) bij de meeste subgroepen beter waren bij neoadjuvant nivolumab plus chemotherapie dan bij neoadjuvant chemotherapie. De EFS bedraagt respectievelijk 31,6 maanden en 20,8 maanden en de pCR respectievelijk 24,0 procent en 2,2 procent. Hierbij werd EFS gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot progressie van de ziekte vóór de operatie, progressie of herhaling van de ziekte na de operatie, progressie bij patiënten zonder operatie, of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Het optreden van behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 en 4 verschilde nauwelijks tussen de twee groepen: respectievelijk 33,5 procent en 36,9 procent.2 Deze resultaten werden bevestigd in een geactualiseerde analyse na vier jaar follow-up, op basis van gegevens tot 23 februari 2024, die werd gepresenteerd op ASCO 2024. Hieruit bleek dat nivolumab in combinatie met chemotherapie de EFS blijvend verbeterde in vergelijking met enkel chemotherapie. De vierjaarspercentages bedragen respectievelijk 49 procent versus 38 procent en de vierjaars overall survival (OS) is respectievelijk 71 procent versus 58 procent. Ook bleek de overleving na vier jaar beter bij patiënten in de nivolumab plus chemotherapie-arm mét een pCR dan zonder pCR: respectievelijk 95 procent en 63 procent.3
Subcutane toediening lijkt bijwerkingen te verminderen
Amivantamab vormt een mooie aanvulling op het behandelpalet voor een specifieke groep patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom.1 De bijwerkingen kunnen echter fors zijn. Meerdere studies richten zich op het verminderen van de toxiciteit. Longarts dr. Marthe Paats en dermatoloog dr. Bing Thio, beiden Erasmus MC, lichten toe.
Leestijd: 4 minuten
dr. Diana de Veld
De responskans van amivantamab ligt rond de 30 à 40 procent, ook bij voorbehandelde patiënten, en doet daarmee niet onder voor chemotherapie.1 ‘Het is dus een mooie aanvulling op het behandelpalet’, vindt Paats. De bijwerkingen kunnen echter fors zijn. Enerzijds zijn er de bekende bijwerkingen van EGFR-doelgerichte therapie, zoals huiduitslag, jeuk, nagelriemontsteking en stomatitis. Daarnaast zijn er MET-gerichte bijwerkingen, zoals hypoalbuminemie en oedeem. Ten slotte zijn er de infusion related reactions (IRR).1 ‘Die zien we bij wel twee derde van de patiënten na toediening per infuus; gelukkig meestal alleen bij de eerste twee giften’, licht Paats toe. ‘Binnen 90 minuten na toediening kunnen patiënten last krijgen van koude rillingen en koorts, hoofdpijn, misselijkheid en braken. Daarbij kunnen ze hypotensief worden met kortademigheidsklachten en huiduitslag. Er kan een acuut, heel heftig beeld ontstaan. Maar ook bijwerkingen van graad 1 of 2 kunnen heel beangstigend zijn voor patiënten. Verpleegkundigen op de dagbehandeling moeten erop voorbereid zijn en kunnen handelen.’
Subcutane toediening
Dat er nu studies zijn gepresenteerd die laten zien dat het percentage IRR’s enorm verminderd kan worden, is dus welkom nieuws. De PALOMA-3 studie, een fase-3 studie gepresenteerd op ASCO 2024, liet zien dat het percentage IRR’s dankzij subcutane toediening daalt van 66 procent naar 13 procent.2 Het toedienen zelf kost bovendien minder dan vijf minuten. ‘Dat is natuurlijk heel mooi, want de eerste paar toedieningen per infuus duren nu enkele uren’, reageert Paats. ‘Daarnaast zou subcutane toediening theoretisch ook makkelijker thuis kunnen, wat relevant kan zijn voor patiënten die het middel langere tijd gebruiken.’ Belangrijk is dat wanneer een subcutane toediening beschikbaar komt, deze non-inferieur gaat zijn ten opzichte van een intraveneuze toediening: de responskans zal dan gelijk moeten zijn.
Voordelen voor patiënten met triple-negatieve borstkanker
Ongeveer 1 op de 6 borstkankerpatiënten heeft triple-negatieve borstkanker; het merendeel van deze patiënten is onder de 50 jaar. Zij hebben een verhoogd risico op terugkeer van hun ziekte. De KEYNOTE 522-studie laat nu veelbelovende resultaten zien voor deze groep patiënten na behandeling met pembrolizumab.
Leestijd: 1 minuut
Jeroen van Kooten Fotografie
De behandeling in Nederland bestaat nu uit chemotherapie, neoadjuvant als de tumor groter is dan 2 centimeter of lymfeklierpositief. Mogelijk gaat dat beleid veranderen na publicatie van de laatste resultaten van de KEYNOTE 522-studie. Deze werd gepresenteerd op ESMO Congress 2024 en is in september gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.1 Dit is echt een landmark study volgens medisch oncoloog Vivianne Tjan-Heijnen (Maastricht UMC+): ‘Goed opgezet, placebo-gecontroleerd en met een goed aantal geïncludeerde patiënten. Uit eerdere resultaten van de KEYNOTE 522-studie bleek al dat behandeling met pembrolizumab leidde tot toename van de pathologisch complete respons (PCR) met ongeveer 13 procent. Ook de event-free survival (EFS) was significant toegenomen. In het buitenland werd deze behandeling daarom in de richtlijnen opgenomen als nieuwe standaard. In Nederland voldeed deze echter niet aan de strengere PASKWIL-criteria. Daarvoor moesten we wachten op de overall survival data. Die zijn er nu.’
Toegenomen vijfjaarsoverleving
Uit deze onlangs gepresenteerde resultaten blijkt dat de vijfjaarsoverleving met zo’n 5 procent is toegenomen. Voor patiënten met triple-negatieve borstkanker is dat een klinisch relevant voordeel, stelt Tjan-Heijnen. ‘De behandeling voldoet hiermee nu aan de PASKWIL-criteria. Ik hoop dat de vergoeding snel geregeld gaat worden en dat we hopelijk binnen niet al te lange termijn dit middel in de dagelijkse praktijk mogen voorschrijven.’
Bij de presentaties over onderzoek naar tripel negatieve borstkanker op ESMO Congress 2024 hadden Nederlandse onderzoekers uit het Antoni van Leeuwenhoek een grote rol. Dr. Marleen Kok trad op als discussiant van de Keynote 522-studie en presenteerde zelf resultaten van de Tripel B-studie. Promovenda Iris Nederlof, presenteerde deelresultaten van de Bellini-studie. Beide studies waren geprogrammeerd als late-breaking abstract.
Leestijd: 6 minuten
Jasper Enklaar
Jeroen van Kooten fotografie
Triple negatieve borstkanker (TNBC) treft vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 50 jaar. Als het in een vroeg stadium wordt gediagnosticeerd, staat genezing centraal en gaat het om de behandeling met de minste bijwerkingen, vertelt internist-oncoloog Marleen Kok. ‘Bij patiënten met uitgezaaide ziekte is de prognose heel slecht, gemiddeld anderhalf jaar. Daar is de vraag vooral hoe we patiënten zo lang mogelijk in leven houden met een zo goed mogelijke kwaliteit van leven.’
Voor de patiënten met vroegstadium TNBC was de Keynote 522-studie op het ESMO Congress 2024 veruit de belangrijkste presentatie op het gebied van onderzoek naar borstkanker,, vertelt Kok. De onderzoekers van deze studie hadden al eerder laten zien dat de toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie bij meer patiënten leidde tot een pathologisch complete respons en het voorkomen van uitzaaiingen met winst qua ziektevrije overleving. Uit de laatste cijfers blijkt nu dat de algehele vijfjaarsoverleving met zo’n 5 procent is toegenomen. ‘De behandeling redt echt levens’, zegt Kok. ‘Vijf procent meer genezing van deze ziekte is bescheiden, maar van groot belang voor de patiënten die het treft. Want het zijn vaak vrouwen die midden in het leven staan.’
Veel landen besloten al eerder om de toevoeging van pembrolizumab tot standaardzorg te maken. Zorginstituut Nederland buigt zich al geruime tijd over de vraag of dat in Nederland ook mogelijk is. De overlevingscijfers voldoen nu aan de PASKWIL-criteria, dus het is van groot belang voor patiënten dat pembrolizumab snel gaat behoren tot de vergoede zorg, vindt Kok.
Wachten op EMA-registratie voor onderhoudsbehandeling durvalumab
De positieve resultaten van de ADRIATIC-studie gelden voor alle subgroepen, zo liet prof. dr. Suresh Senan het publiek tijdens ESMO Congress 2024 weten. Hij dook dieper in de studie die deze zomer sinds lange tijd positief nieuws bracht voor patiënten met kleincellige longkanker. Samen met zijn collega-oncologisch specialist in het Amsterdam UMC, dr. Annemarie Becker, beschouwt hij het longkankernieuws van het ESMO-congres.
Leestijd: 5 minuten
dr. Marten Dooper
Jeroen van Kooten fotografie
Het ASCO-congres bracht afgelopen zomer voor het eerst in bijna dertig jaar goed nieuws voor mensen met een niet-operabele beperkte kleincellige longkanker. De fase III-studie ADRIATIC liet zien dat een onderhoudsbehandeling met durvalumab de mediane progressievrije overleving (PFS) verlengt van 9,2 naar 16,6 maanden en de mediane algehele overleving (OS) van 33,4 naar 55,9 maanden, bij patiënten die na standaard chemoradiotherapie geen progressie vertonen.1 Senan presenteerde tijdens ESMO Congress 2024 de uitkomsten van enkele subgroepanalyses.2 ‘In de studie waren er verschillen in de chemoradiotherapie bij de patiënten, zoals wel of geen profylactische bestraling van de hersenen, eenmaal of tweemaal daags bestraling of de soort chemotherapie, cisplatine of carboplatine.’ De subgroepanalyses wijzen uit dat durvalumab in alle subgroepen overlevingswinst geeft. Senan: ‘Wel zijn er verschillen in de absolute waarden voor PFS en OS. Zo zijn de PFS en OS, zowel met als zonder onderhoudsbehandeling met durvalumab, hoger bij patiënten met profylactische hersenbestraling dan bij patiënten zonder hersenbestraling. Hetzelfde geldt voor patiënten die tweemaal daags worden bestraald versus eenmaal daags.’ De conclusie, volgens Senan, is daarom ‘dat je alle patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria van de ADRIATIC-studie, een onderhoudsbehandeling met durvalumab kunt aanbieden Tenminste, zodra deze behandeling is goedgekeurd door de EMA en er in Nederland een vergoeding voor is geregeld.’
Senan wijst nog op een presentatie tijdens 2024 ASTRO Annual Meeting, een paar weken na het ESMO-congres, waarbij data werden gepresenteerd van een studie waarbij de immuuntherapie – in dit geval atezolizumab - gelijktijdig werd gegeven met de chemoradiotherapie. ‘Dat leidde niet tot een toename van de overleving.’3
Heterogeniteit SCLC
Een fase II-studie bij uitgebreide SCLC pakte minder gunstig uit. Becker: ‘Een nieuw middel, anti-fucosyl-monosialogangloside-1, liet als tweedelijnsbehandeling veelbelovende antitumor activiteit zien in een fase I/II-studie. 4 Het middel, kortweg BMS-986012 geheten, bindt aan fucosyl-GM1, een tumor-geassocieerd antigen dat tot expressie komt in veel SCLC-tumoren en activeert vervolgens de antitumor-activiteit van fagocyten en natural killercellen. Helaas laat het in een fase II-studie geen meerwaarde zien als het wordt toegevoegd aan de inductie- en onderhoudsbehandeling met nivolumab en chemotherapie.’5 Senan: ‘Een verschil met de eerdere fase I/II-studie is dat de behandeling nu in eerste lijn is gegeven. We weten dat er flinke heterogeniteit bestaat bij SCLC. Patiënten die in aanmerking komen voor een tweedelijnsbehandeling verschillen van patiënten met de novo presentatie van SCLC. Dat is waarschijnlijk de verklaring voor het waargenomen verschil in de activiteit van dit middel in eerste versus tweede lijn.’
NSCLC
Op het gebied van de behandeling van niet-kleincellig longkanker (NSCLC) in een vroeg stadium bestempelen Becker en Senan twee voordrachten als ‘interessant’. Becker: ‘Neoadjuvante behandeling met chemotherapie en immuuntherapie is inmiddels de nieuwe standaard bij patiënten die in aanmerking komen voor een operatie met curatieve opzet. Voor de meerwaarde van adjuvante behandeling met immuuntherapie is er minder evidence.’ De uitkomsten van de CCTG BR.31-studie illustreren dit. Becker: ‘Deze studie vond voor geen enkele subgroep toegevoegde waarde van adjuvante immuuntherapie met durvalumab versus placebo.’6 ‘Het interessante van deze zeer grote, investigator driven studie is wel dat deze is uitgevoerd in landen waar de chirurgie van hoog niveau is’, vult Senan aan. ‘Dit laat zien dat de adjuvante behandeling bij goede chirurgie wellicht maar beperkte winst geeft.’
‘Alle patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria van de ADRIATIC-studie kun je een onderhoudsbehandeling met durvalumab aanbieden’
ctDNA-klaring
Daarnaast waren er resultaten van de biomarkeranalyse in de fase III-studie AEGEAN. In deze studie is neoadjuvante chemoimmuuntherapie gevolgd door adjuvante immuuntherapie vergeleken met placebo.7 In de biomarkeranalyse is gekeken in hoeverre de ‘klaring’ van circulerend tumor-DNA (ctDNA) tijdens de neoadjuvante behandeling iets zegt over de kans op een complete pathologische respons en op de ‘eventvrije’ overleving. Het ontbreken van ctDNA-klaring tijdens de neoadjuvante therapie blijkt voorspellend voor een lage kans op een complete pathologische respons (de negatief voorspellende waarde is 100 procent na vier cycli neoadjuvante therapie).8 ‘Omgekeerd hebben patiënten die tijdens de neoadjuvante en/of adjuvante therapie wel ctDNA-klaring vertonen een significant betere eventvrije en algehele overleving dan patiënten zonder ctDNA-klaring’, vertelt Becker. ‘Dit maakt ctDNA tot een sterke en vroege voorspeller voor de uitkomst van de behandeling. Een praktisch probleem bij het breed inzetten van ctDNA als biomarker is dat de uitvoering van de bepaling technisch lastig is en nog geharmoniseerd dient te worden.’
In de discussie na de presentatie van de AEGEAN-studie werd overigens kritiek geleverd over de opzet van de studie. Becker: ‘De consensus is inmiddels dat studies met een perioperatieve behandeling versus placebo geen nut meer hebben. Je moet nu alle patiënten neoadjuvant behandelen en hen vervolgens randomiseren naar wel of geen adjuvante behandeling, al dan niet op geleide van de ctDNA-klaring en/of de pathologische respons. Daardoor krijg je inzicht in welke patiënten baat hebben bij adjuvante behandeling en welke patiënten je de adjuvante behandeling kunt besparen.’
Twee checkpointremmer
Een belangrijke trend bij het verder verbeteren van de behandeling van gemetastaseerd NSCLC is momenteel de toevoeging van nieuwe typen checkpointremmers aan de PD(L)1-remmers. ‘Het misschien wel meest veelbelovende voorbeeld daarvan werd gepresenteerd tijdens WCLC 2024, een week voor het ESMO-congres’, vertelt Becker. ‘Dat betrof ivonescimab, een bispecifiek antilichaam dat bindt aan zowel PD-1 als VEGF. In de fase III-studie HARMONi-2 verdubbelde een eerstelijnsbehandeling met dit middel de progressievrije overleving ten opzichte van pembrolizumab.’9 Tijdens het ESMO-congres volgden resultaten van twee fase II-studies met nieuwe checkpointremmers: GALAXIES Lung-201 en RELATIVITY-104. De eerstgenoemde onderzocht het effect van de toevoeging van verschillende doses belrestotug, een anti-TIGIT antilichaam, aan de PD-1-remmer dostarlimab bij patiënten met een PD-L1-expressie ≥ 50 procent.10 ‘Dit leverde een reponskans van 60 procent op, waarmee het in principe het effect van pembrolizumab overtreft. Er is nu een fase III-studie gestart waarbij de eerstelijnsbehandeling met belrestotug en dostarlimab wordt vergeleken met pembrolizumab.’
‘Patiënten die tijdens de neoadjuvante of adjuvante therapie ctDNA-klaring vertonen, hebben een significant betere overleving dan patiënten zonder ctDNA-klaring’
In de RELATIVITY-104-studie is het effect onderzocht van het toevoegen van de LAG-3-remmer relatlimab aan eerstelijns chemoimmuuntherapie met nivolumab en platinumdoublet. Toevoegen van relatlimab leidde met name bij patiënten met een PD-L1-expressie van 1-49 procent èn niet-plaveiselcelcarcinoom tot een significante toename van de progressievrije overleving (HR: 0,45).11 Becker: ‘Bij deze patiënten is nu een fase III-studie gestart die relatlimab, nivolumab en chemotherapie vergelijkt met pembrolizumab en chemotherapie.’
Niet-inferieur
Tot slot wijzen Becker en Senan nog op de interim-analyse van de Nederlandse DEDICATION-studie (NVALT-30).12 Deze studie onderzoekt de non-inferioriteit van het verlagen van de dosis pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met stadium III/IV NSCLC. Hierbij worden patiënten gerandomiseerd naar de standaarddosering (400 mg om de 6 weken, 150 om de 3 weken, of 200 mg om de 3 weken) versus een verlaagde dosis (300 mg om de 6 weken, of 100 mg om de 3 weken). Op basis van 256 geïncludeerde patiënten laat de interim-analyse geen significant verschil zien tussen beide groepen wat betreft de overleving na 1 jaar. Ook de progressievrije overleving na 1 jaar verschilt niet significant. ‘In Nederland is het verlagen van de dosis in ongeveer de helft van de ziekenhuizen al gemeengoed. De interim-analyse van deze studie, die nog patiënten blijft includeren, levert nu bewijs dat de lagere dosis niet tot een lagere effectiviteit leidt.’
Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2024; 391: 1313-27.
Senan S, Spigel DR, Cho BC, et al. Durvalumab (D) as consolidation therapy in limited-stage SCLC (LS-SCLC): Outcomes by prior concurrent chemoradiotherapy (cCRT) regimen and prophylactic cranial irradiation (PCI) use in the ADRIATIC trial. Annals of Oncology. 2024; 35,suppl. 2: S1267-68, abstract LBA81.
Higgins KA, Hu C, Ross HJ, et al. Concurrent chemoradiation +/- atezolizumab (atezo) in limited-stage small cell lung cancer (LS-SCLC): Results of NRG Oncology/Alliance LU005. ASTRO Annual Meeting 2024; abstract LBA 02.
Chu Q, Leigh NB, Surmont V, et al. BMS-986012, an anti–fucosyl-GM1 monoclonal antibody as monotherapy or in combination with nivolumab in relapsed/refractory SCLC: results from a first-in-human phase 1/2 study. JTO Clin Res Rep 2022; 27:100400.
Kalina E, BahceI, Navarro A, et al. BMS 986012 (anti fucosyl monosialoganglioside 1) with carboplatin + etoposide + nivolumab as first line therapy in extensive stage small cell lung cancer: interim analysis of a randomized phase 2 study. Oncology PRO, ESMO Congress 2024; abstract 1786O.
Goss G, Darling GE, Westeel V, et al. CCTG BR.31: A global, double-blind placebo-controlled, randomized phase III study of adjuvant durvalumab in completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC). Oncology PRO, ESMO Congress 2024; abstract LBA48.
Heymach JV, Harpole D, Mitsidomi T, et al. Perioperative durvalumab for resectable non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2023; 389: 1672-84.
Reck M, Gale D, Zhu Z, et al. Associations of ctDNA clearance during neoadjuvant treatment with pathological response and event free survival in patients with resectable NSCLC. Expanded analyses from AEGEAN. Annals of Oncology. 2024; 35, suppl. 2: S1239, abstract LBA49.
Zhou C, Chen J, Wu L, et al: Phase 3 study of ivonescimab (AK112) vs pembrolizumab as first-line treatment for PD-L1–positive advanced NSCLC: Primary analysis of HARMONi-2. 2024 WCLC; abstract PL02.04.
Spigel DR, Korbenfeld E, Hayashi H, et al. Interim analysis of GALAXIES Lung 201: phase 2, randomized, open label platform study of belrestotug plus dostarlimab in patients with previously untreated locally advanced/metastatic PD L1 high (TPS ≥50%) non small cell lung cancer. Annals of Oncology. 2024; 35, suppl. 2: S1242-3, abstract LBA52.
Girard N, Burotto M, Paz-Ares LG, et al. Nivolumab plus relatlimab with platinum doublet chemotherapy vs nivolumab plus platinum doublet chemotherapy as first line treatment for stage IV or recurrent NSCLC: results from the randomized phase 2 RELATIVITY 104 study. Annals of Oncology. 2024; 35, suppl. 2: S1243-4, abstract LBA53.
Van den Heuvel M, Piet B, Van der Noort V, et al. Low dose versus standard dose pembrolizumab for treatment of advanced stage non small cell lung carcinoma (NSCLC) Results of the pre planned interim analysis of the NVALT 30 clinical trial. Oncology PRO, ESMO Congress 2024; abstract 1258MO.
Sinds jaren leveren fase II- en III-studies naar de behandeling van hepatocellulair carcinoom weer mooie resultaten op, zag internist-oncoloog Judith de Vos-Geelen tijdens ESMO Congress 2024. Hoognodig ook, vindt ze: ‘De evidente stijging van het aantal patiënten vraagt om meer behandelopties.’
Leestijd: 6 minuten
Marc de Leeuw
Jeroen van Kooten fotografie
Het is belangrijk om bij de beoordeling van studieresultaten in het achterhoofd te houden dat patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) vaak fragiel zijn, met onderliggende cirrose, zo geeft De Vos-Geelen vooraf aan. Daardoor zijn niet alle gepresenteerde behandelingen – hoe mooi de resultaten soms ook zijn – één op één toepasbaar in de klinische praktijk. Zij houdt daarom hier en daar nog een slag om de arm in haar commentaar. Maar omdat de incidentie van HCC is volgens een IKNL-rapport in de afgelopen decennia verviervoudigd is van ongeveer 200 nieuwe diagnoses in 1990 naar ongeveer 800 in 2021, is er volgens haar wel behoefte aan meer behandelopties.1
Met deze opmerking vooraf loopt De Vos-Geelen een aantal gepresenteerde studies langs, waarbij ze de lijn van het stadium van de ziekte volgt, waarvoor de behandeling is bedoeld.
In Nederland stijgen de uitgaven aan checkpointremmers in rap tempo. Mede dankzij de beoordelingen van de NVMO-commissie BOM en de daaropvolgende vergoedingstoekenningen door Zorginstituut Nederland gaat het geld vooral naar de indicaties die de meeste klinische waarde voor de patiënt opleveren, zo becijferde apotheker Atse Huisman.Hij presenteerde de uitkomsten tijdens ESMO Congress 2024.
Leestijd: 2 minuten
dr. Marten Dooper
Jeroen van Kooten fotografie
Het klinisch succes van de checkpointremmers leidt tot een sterke stijging van de uitgaven aan deze medicijnen. ‘Tussen 2017 en 2023 namen in Nederland de uitgaven aan oncologische medicijnen toe met 71 procent’, vertelt Huisman. ‘De uitgaven aan checkpointremmers stegen in die periode met maar liefst 276 procent. Daarbij is de klinische waarde van de checkpointremmers, uitgedrukt in winst in overleving en/of kwaliteit van leven van de patiënt, niet voor alle indicaties even groot.’ Dit riep bij Huisman de vraag op hoe in Nederland de uitgaven aan checkpointremmers verdeeld zijn over de verschillende indicaties. ‘Een beetje populair gezegd, wilde ik onderzoeken of we ons geld wel uitgeven aan de indicaties waarbij de middelen voor de patiënten de meeste winst opleveren.’
Klinische waarde
Huisman selecteerde voor zijn onderzoek 54 EMA-geregistreerde indicaties voor checkpointremmers bij solide tumoren.1 Om iets te kunnen zeggen over de klinische waarde van deze indicaties, rangschikte hij ze op basis van de Magnitude of Clinical Benefit Scale die ESMO hanteert (ESMO-MSBS-score). ‘De overgrote meerderheid van de gekozen indicaties behaalde een ESMO MCBS-score van 3 of hoger. Als we dit afzetten tegen de vergoedingsstatus in Nederland zien we dat hoe hoger de ESMO MCBS-score is, des te groter de kans is dat de betreffende indicatie in Nederland in aanmerking komt voor vergoeding. Dat laatste gebeurt doorgaans nadat de NVMO-commissie Beoordeling van Oncologische middelen (cieBOM) een positief advies heeft uitgebracht over de indicatie.’
‘Nederlandse internist-oncoloog schrijft checkpointremmers voor die de meeste klinische waarde hebben’
Vervolgens zette Huisman de vergoedingsstatus af tegen de winst in algehele overleving van de betreffende behandeling zoals die in de registratiestudies werd vermeld. ‘We zagen dat behandelingen die in Nederland niet in aanmerking komen voor vergoeding, gemiddeld een lagere overlevingswinst opleveren dan behandelingen die wel in aanmerking komen voor vergoeding: 2,2 maanden tegenover 5,0 maanden. Dit illustreert dat het cieBOM-advies goed werkt: we vergoeden vooral de middelen die een grote overlevingswinst voor de patiënten opleveren.’
Juiste patiënten behandelen
Tenslotte onderzocht Huisman de echte uitgaven aan de checkpointremmers. Gegevens uit de database van Vektis, waarin alle zorgdeclaraties in Nederland worden bewaard, laten zien dat de jaarlijkse uitgaven aan checkpointremmers tussen 2017 en 2023 zijn toegenomen van 113 miljoen euro naar 453 miljoen euro. ‘Die uitgaven betroffen bijna uitsluitend indicaties met een ESMO MCBS-score van 3 of hoger of de hoogste score (A) in het geval van een curatieve behandeling. Tussen 2017 en 2023 nam bovendien het relatieve aandeel van declaraties voor indicaties met een ESMO MCBS-score 4, 5 of A toe van 40 naar 50 procent.’
Ook de (potentiële) overlevingswinst nam toe. Waar in 2017 14 procent van de uitgaven ten goede kwamen aan indicaties met een overlevingswinst van meer dan 6 maanden was dit in 2023 het geval bij 61 procent van de uitgaven. Het aandeel uitgaven aan indicaties zonder overlevingswinst daalde van 29 procent naar 15 procent. ‘Al deze cijfers ondersteunen het idee dat Nederlandse internist-oncologen vooral checkpointremmers voorschrijven die de meeste klinische waarde hebben’, concludeert Huisman. ‘Ze behandelen de juiste patiënten met checkpointremmers. Het geld wordt goed besteed.’
Vol lof
De Nederlandse aanpak is uniek in de wereld. Huisman: ‘Ik werd na mijn presentatie in Barcelona aangesproken door buitenlandse collega’s die vol lof en bewondering waren voor het Nederlandse systeem met afspraken, samenwerking en overleg op nationaal niveau. In Duitsland, bijvoorbeeld, komt een medicijn meteen na goedkeuring door EMA in aanmerking voor vergoeding en kan de vergoeding pas later worden ingetrokken. Dat levert volgens mij meer problemen en onrust op dan wanneer de beroepsgroep een objectief oordeel over een nieuw geneesmiddel velt voor het ter beschikking komt.’
Huisman AH, Koole S, Wymenga, et al. Cost and value of EMA registered checkpoint inhibitors for solid tumours in the Netherlands. ESMO Annual Meeting 2024, abstract 1535O. Barcelona (13-17 sept).
Combinatiebehandeling voor gevorderd (niet-)heldercellig niercelcarcinoom
De combinatie van het anti-PD-1 antilichaam pembrolizumab en de tyrosinekinaseremmer lenvatinib wordt sinds eind 2023 in Nederland vergoed voor de eerstlijnsbehandeling van volwassenen met gevorderd niercelcarcinoom. Prof. dr. John Haanen (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) is onder meer gespecialiseerd in de behandeling van patiënten met niercelcarcinoom. Hij legt uit voor wie de behandeling geschikt is.
Leestijd: 1 minuut
Jeroen van Kooten fotografie
‘Voor patiënten met niercelcarcinoom met een intermediate tot hoog risico zijn er in Nederland nu drie vergoede anti-PD-1/TKI-combinatiebehandelingen. Met die behandelingen zijn verschillende studies gedaan met steeds dezelfde controlearm, namelijk met de angiogeneseremmer sunitinib’, vertelt Haanen. ‘De combinatie pembrolizumab plus lenvatinib is er als meest recente behandeling bijgekomen na de CLEAR/KEYNOTE-581-studie.’1-2
VERGOED
Deze behandeloptie wordt sinds eind 2023 vergoed in Nederland.3 Haanen: ‘In het AVL gebruiken wij bij patiënten met heldercellig niercelcarcinoom de TKI-IO-combinaties pembrolizumab plus lenvatinib en cabozantinib plus nivolumab, wanneer een hoge responskans van belang is, of als patiënten een contra-indicatie hebben voor een dubbele immuuntherapie. Dit zijn bijvoorbeeld patiënten die veel last van hun ziekte hebben zoals pijn of kortademigheid en waarbij het effect van dubbele immuuntherapie mogelijk te lang op zich laat wachten. Dit komt bij nierkanker met regelmaat voor. Voordat we met een behandeling starten letten we op comorbiditeit, biochemische afwijkingen, overige klachten en de ziekteprogressie. Maar mijn collega’s en ik proberen ook bij de niet-heldercellige patiëntengroep met eerstelijns gemetastaseerde ziekte, papillair en meestal ook chromofoob, en soms de sarcomatoïden met pembrolizumab plus lenvatinib te behandelen.’
Veelbelovende nieuwe behandelingen staan op stapel
Dubbele checkpoint inhibitie is hoogstwaarschijnlijk van meerwaarde bij prostaattumoren met microsatelliet instabiliteit (MSI). Dat onderzoek presenteerde internist-oncoloog dr Niven Mehra zelf tijdens ESMO Congress 2024. Tussen alle presentaties die hij beluisterde trof hij veelbelovende ontwikkelingen rond de toepassing van radium en lutetium. Maar op korte termijn zullen deze de klinische praktijk nog niet veranderen.
Leestijd: 6 minuten
Pieter van Megchelen
Jeroen van Kooten fotografie
Mehra presenteerde zelf twee studies tijdens ESMO Congress 2024. Deze studies kunnen samen volgens hem richting geven aan de behandeling van de kleine subgroep van patiënten met prostaatkanker bij wie door mismatch repair-deficiëntie microsatelliet instabiliteit (MSI) is ontstaan. Deze afwijking in het DNA komt bij ongeveer 5 procent van alle mannen met prostaatkanker voor. MSI is bij prostaatkanker over het algemeen somatisch, maar een deel van de patiënten heeft prostaatkanker geassocieerd met het syndroom van Lynch.
In een internationale retrospectieve multicenterstudie bij 71 mannen met een gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom met MSI, kon worden aangetoond dat behandeling met de immuuncheckpointremmers pembrolizumab, nivolumab of atezolizumab leidt tot een mediane progressievrije overleving (PFS) van ongeveer 8 maanden. Na 3 jaar was ongeveer 25 procent van de patiënten nog vrij van progressie.1 Mehra: 'We weten natuurlijk al van andere tumortypen dat checkpointremming effectief kan zijn bij MSI-tumoren. Onze resultaten bij patiënten met prostaatkanker bleken goed vergelijkbaar met die in patiënten met andere (niet-colorectale) tumoren met MSI.'
'Het loont de moeite om zo vroeg mogelijk vast te stellen of er sprake is van microsatellietinstabiliteit’
Nog veel overtuigender waren de uitkomsten van een fase-II studie waarin patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) werden behandeld met een combinatie van de twee immuuncheckpointremmers nivolumab en ipilimumab.2 In deze studie werden patiënten geselecteerd met MSI, een hoge tumormutatieload of een CDK12- of BRCA2-mutatie. Deze afwijkingen waren allen geassocieerd met een verrijking van respons ten opzichte van patiënten met wildtype tumoren, maar de MSI-groep stak met kop en schouders boven de rest uit met een Disease Control Rate (DCR) van 81 procent en een mediane progressievrije overleving van 32,7 maanden. Mehra: 'Onze conclusie van beide studies is dat het de moeite loont om zo vroeg mogelijk vast te stellen of er sprake is van microsatellietinstabiliteit. Deze kleine subgroep van patiënten met mCRPC zou zo vroeg mogelijk behandeld moeten worden met een checkpointremmer. Bovendien zou ik in de nabije toekomst graag zien dat die patiënten ook toegang kunnen krijgen tot behandeling met duale checkpointremming gezien de overtuigende data. We hopen dat de data van deze studies een plek krijgen in de Europese en Amerikaanse richtlijnen, zodat de behandeling makkelijker kan leiden tot vergoeding.’
Radium
Uit de presentaties die Mehra tijdens het ESMO-congres heeft beluisterd, maakte hij op dat weinig direct van invloed is op de dagelijkse klinische praktijk. ‘Maar het is wel duidelijk dat er heel wat aankomt.’ Zo vond hij de PEACE-3-studie veelbelovend nieuws.3 PEACE-3 is een open label fase-III studie naar de effectiviteit van de androgenreceptor pathway inhibitor (ARPI) enzalutamide met of zonder radium-223 bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker en bot- of lymfekliermetastasen. 'In de studie werd botbescherming verplicht gesteld, want behandeling met radium in combinatie met een ARPI zorgt voor een sterk vergrote kans op botfracturen', zegt Mehra. De behandeling van PEACE-3 bleek veilig. 'Uit de getallen die de onderzoekers in Barcelona presenteerden, blijkt dat de mediane progressievrije overleving van patiënten die met radium-223 zijn behandeld 3 maanden langer is dan van de patiënten die alleen enzalutamide kregen, wat overeenkomt met een hazard ratio van 0.69. De finale overlevingsdata volgen nog, maar er lijkt een winst te zijn van ruim 7 maanden, met ook een hazard ratio van 0.69 en een significante p-waarde. Ik verwacht met de overlevingsdata een positief oordeel van de commissie-BOM op grond van de aangepaste PASKWIL criteria.' De behandeling met radium-223 is in Nederland al geregistreerd, dus als cieBOM groen licht geeft, dan kan deze therapie volgens hem snel geïntroduceerd worden.
Lutetium
'Lutetium is natuurlijk een nieuwe behandeling die veel aandacht krijgt, vooral sinds de VISION-trial met 177Lu-PSMA-617', zegt Mehra. Maar het nieuws dat tijdens het ESMO-congres is gepresenteerd heeft volgens hem op de korte termijn nog beperkte impact. Er werden tussentijdse resultaten getoond van de SPLASH-studie.4 'Het belang van deze studie is dat de compound die de onderzoekers gebruiken, 177Lu-PNT2002, al sinds begin 2021 in Nederland vergoed wordt, terwijl 177Lu-PSMA-617 dat gebruikt is in de VISION-trial momenteel nog in de sluis zit', aldus Mehra. Van 177Lu-PNT2002, ontbraken echter nog prospectieve studiedata over de effectiviteit en veiligheid. De fase III-studie SPLASH bestudeerde dit in patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, met PFS als primaire uitkomstmaat. De onderzoekers kozen voor een cross-over design waarbij patiënten die aanvankelijk geen 177Lu-PNT2002 kregen, bij voortschrijden van de ziekte alsnog op dit middel werden overgezet.
Mehra was niet onder de indruk van de tussentijdse resultaten van SPLASH. De behandeling leidde slechts tot een verlenging van de progressievrije overleving met 3,5 maanden, te weinig volgens de PAKWIL-criteria. Hij vermoedt dat dit vooral komt door het doseringsschema: ‘Vergeleken met de VISION-studie wordt de behandeling in SPLASH in een lagere frequentie gegeven, in een lagere dosering en met minder cycli. Dit lijkt minder effectief ten opzichte van het VISION-schema.’ In getallen: SPLASH dient het lutetium eens per 8 weken toe in een dosering van 6,8 GBq, met in totaal 4 cycli. In VISION kregen patiënten elke 6 weken 7,4 GBq gedurende 6 cycli. Immature overlevingsdata tonen evenmin overlevingsvoordeel voor de studiearm, ondanks pogingen tot correctie voor 85 procent cross-over in de controle-arm. SPLASH zal dus geen directe impact hebben op het beleid rond lutetiumtherapie. Datzelfde geldt voor een kleine investigator-initiated studie die twee cycli met 177Lu-PSMA-617 upfront toevoegde aan de docetaxel monotherapie van patiënten met hormoonsensitief gemetastaseerd prostaatcarcinoom.5 Mehra: 'De resultaten waren zeker interessant, maar vanwege de COVID-pandemie konden ze het geplande aantal patiënten niet includeren. Bovendien werd de behandeling vergeleken met docetaxel monotherapie, terwijl de huidige standaard is dat je in elk geval docetaxel combineert met een ARPI. De fase III-studie PSMA-addition onderzoekt de meerwaarde van 177Lu-PSMA-617 wel in combinatie met een ARPI in de hormoongevoelige setting. De inclusie voor deze studie is recentelijk gesloten, dus het is nog even wachten op de resultaten.'
Geen plaats
Twee therapiegerichte studies zullen volgens Mehra om verschillende redenen geen impact hebben op het beleid van Nederlandse internist-oncologen. CONTACT-02 onderzocht de combinatie van cabozantinib en atezolizumab bij patiënten met uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker en vergeleek dit met patiënten die overstapten naar een andere ARPI.6 'Over deze studie kunnen we kort zijn’, zegt Mehra. ‘Die combinatie moeten we niet gebruiken in ongeselecteerde patiënten. De studie liet erg veel ernstige toxiciteit zien en de finale overlevingsdata die gepresenteerd werden tonen geen verbetering in de algehele overleving en een zeer beperkte winst in PFS'
Voor zijn terughoudendheid over de betekenis van de ARANOTE-trial heeft hij een ander argument. De resultaten van deze fase-III studie naar de effectiviteit en veiligheid van de nieuwe ARPI darolutamide zijn namelijk wel gunstig, zowel wat betreft de effectiviteit als het bijwerkingenprofiel.7 Mehra: 'Het is een mooi middel met een andere structuurformule, dat nauwelijks door de bloed-hersenbarrière dringt. Het heeft daardoor een gunstiger bijwerkingenprofiel.’ Maar zijn verwachtingen voor de toepassing van deze nieuwe ARPI zijn niet hoog. ‘Ik verwacht dat de ARPI’s onderling qua effectiviteit vergelijkbaar zullen zijn. Darolutamide is de vierde ARPI op de markt. Abirateron is al uit patent en in 2028 gaat enzalutamide uit patent. Ik betwijfel of voor de meeste patiënten de voordelen van darolutamide opwegen tegen de veel hogere prijs. Maar ik zou wel graag zien dat darolutamide een plek krijgt voor patiënten aan wie we andere ARPI’s niet kunnen geven op basis van cognitieve of cardiale klachten.'
Biomarkerstudie met Decipher-score
De Decipher-score kan mogelijk als biomarker worden gebruikt om te voorspellen wie beter een intensivering van androgeendeprivatietherapie (ADT) kan krijgen met abirateron of docetaxel. De score is gebaseerd op de activiteit van 22 genen in het mRNA die geassocieerd zijn met proliferatie en de celcyclus. Deze score is toegepast in de STAMPEDE-trial en getest op de twee armen van deze studie die respectievelijk behandeld zijn met ADT plus abirateron en ADT plus docetaxel.8 Mehra: ‘De Decipher-score bleek met name voorspellend voor het effect van docetaxel. Deze biomarker is bij verdere validatie dus in principe geschikt bij de afweging tussen behandeling met docetaxel of een ARPI bij synchroon gemetastaseerd hoogvolume prostaatkanker.'
Van Wilpe, S, Taha T, Rothmann E, et al. A multicenter retrospective study on the efficacy of anti-PD-(L)1 in microsatellite unstable (MSI-H) metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). Annals of Oncology. 2024; volume 35, suppl. 2: S984, 163OP.
Mehra, N, Van Wilpe S, Westdorp H, et al. Nivolumab 3mg/kg and ipilimumab 1mg/kg (nivo3/ipi1) in molecularly selected patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) Annals of Oncology. 2024; volume 35, suppl. 2: S1259 – 60, LBA72.
Gillessen, S, Choudhury A, Saad F, et al. A randomized multicenter open label phase III trial comparing enzalutamide vs a combination of Radium-223 (Ra223) and enzalutamide in asymptomatic or mildly symptomatic patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): First results of EORTC-GUCG 1333/PEACE-3. Annals of Oncology. 2024; volume 35, suppl. 2: S1254, LBA1.
Sartor, O, Jiang DM, Smoragiewicz M, et al. Efficacy of 177Lu-PNT2002 in PSMA-positive mCRPC following progression on an androgen-receptor pathway inhibitor (ARPI) (SPLASH). Annals of Oncology. 2024; volume 35, suppl. 2: S1254 -5, LBA65
Azad, AA, Bressel AM, Tanet H, al. UpFrontPSMA: A randomised phase II study of sequential 177Lu-PSMA-617 and docetaxel (D) versus docetaxel in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) Annals of Oncology. 2024; volume 35, suppl. 2: S1255 – 6, LBA66
Agarwal, N, Azad AA, Galceran JC, et al. Cabozantinib (C) plus atezolizumab (A) versus 2nd novel hormonal therapy (NHT) in patients (Pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Final overall survival (OS) results of the phase III, randomized, CONTACT-02 study. Annals of Oncology. 2024; volume 35, suppl. 2: S1256 – 7, LBA67.
Saad, F, Vjaters E, Shore ND, et al. Efficacy and safety of darolutamide plus androgen-deprivation therapy (ADT) in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) from the phase III ARANOTE trial. Annals of Oncology. 2024; volume 35, suppl. 2: S1257 8
Grist, E, Dutey-Magni P, Mendes L, et al.Decipher mRNA score for prediction of survival benefit from docetaxel at start of androgen deprivation therapy (ADT) for advanced prostate cancer (PC): An ancillary study of the STAMPEDE docetaxel trials. Annals of Oncology, Volume 35, S961 – 2, 1596O.
Geneesmiddelinteracties kunnen de behandeling van patiënten met prostaatkanker danig ontregelen. ‘Als de pijn bij een patiënt opvallend moeilijk onder controle te krijgen is of als een geneesmiddel onverwachte bijwerkingen geeft, wees dan bedacht op een mogelijke interactie met het prostaatkankergeneesmiddel enzalutamide. Bij interacties kan aanpassing van de medicatie nodig zijn’, zegt ziekenhuisapotheker in opleiding Nienke Op ’t Hoog.
Leestijd: 4 minuten
Marc de Leeuw
Jeroen van Kooten Fotografie
Interacties kunnen zich op allerlei niveaus voordoen. Geneesmiddelen kunnen elkaars absorptie beïnvloeden, elkaars metabolisme verzwakken of versterken, elkaars distributie door het lichaam beïnvloeden of invloed hebben op elkaars uitscheiding via de nieren en/of lever. Dit zijn farmacokinetische interacties. Geneesmiddelen kunnen ook op farmacodynamisch niveau met elkaar interacteren. Ze kunnen bijvoorbeeld elkaars bijwerkingen versterken door eenzelfde reactie uit te lokken: bijvoorbeeld twee geneesmiddelen die beide beenmergdepressie geven met daardoor een extra risico op neutropenie, of twee geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, met daardoor een extra risico op torsade de points.1
Weinig bekend
Bij nieuwe geneesmiddelen tegen prostaatkanker wordt er voor goedkeuring onderzoek gedaan naar interacties met andere medicatie. Nienke Op ’t Hoog doet promotieonderzoek naar geneesmiddelinteracties bij patiënten met prostaatkanker. Zij legt uit hoe dat onderzoek wordt gedaan: ‘In registratiestudies die uitgevoerd zijn voor de markttoelating van nieuwe geneesmiddelen worden eisen gesteld aan het onderzoek naar potentiële interacties. Dat gaat vaak om laboratoriumonderzoek naar de invloed van deze geneesmiddelen op leverenzymen die verantwoordelijk zijn voor het geneesmiddelmetabolisme, de Cytochroom P450 (CYP)-enzymen. Met enkele gevalideerde geneesmiddelen – zogeheten probe drugs – wordt ook bij mensen onderzoek gedaan naar geneesmiddelinteracties vóór de markttoelating. Mogelijke interacties met andere geneesmiddelen worden hieruit op theoretische gronden geëxtrapoleerd. Het is immers onmogelijk om alle geneesmiddelencombinaties te onderzoeken.’ Ze vertelt dat de mogelijke interacties in de productinformatie staan, maar dat men in de praktijk deze extrapolatie niet altijd goed kan doen. ‘Daardoor is de klinische relevantie van een mogelijke interactie vaak onbekend bij toelating. Deze hangt af van bijvoorbeeld hoe sterk een interactie is of hoe het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd.’
