Zowel op het gebied van immuuntherapie als over doelgerichte behandelingen is op het ESMO Virtual Congress 2020 veel nieuws gepresenteerd. ‘Het veld is enorm in beweging’, concludeert prof. dr. Egbert Smit. Hij is het meest enthousiast over de fase III-studie KEYNOTE-024. ‘Een derde van de patiënten met gemetastaseerd longcarcinoom met een hoge PD-L1-expressie lijkt nu te genezen met pembrolizumab.’
Alle interessante studies over longcarcinoom gingen over het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). ‘Er zijn wel pogingen gedaan om adjuvante immuuntherapie toe te passen bij kleincellig longcarcinoom, maar daar slaan dit soort therapieën tot nu toe niet goed aan. Hoe dat komt is nog niet bekend’, zegt Smit.
Smit vond de overlevingscijfers na 5 jaar van de fase III-studie KEYNOTE-024 en de overlevingscijfers na 4 jaar van de fase III-studie PACIFIC het belangrijkste nieuws van het congres. In KEYNOTE-024 werden patiënten met stadium IV longcarcinoom en een hoge PD-L1-score (tumor proportion score ≥ 50 procent) gerandomiseerd naar pembrolizumab of chemotherapie. Na 5 jaar was 31,9 procent van de patiënten die pembrolizumab kregen nog in leven, tegen 16,3 procent van de patienten die chemotherapie kregen.1 Smit: ‘Het is heel bijzonder dat zo’n lange overleving nu mogelijk is bij longkanker in de gemetastaseerde setting. Het gaat weliswaar om een geselecteerde groep patiënten met veel PD-L1, maar dat is een behoorlijk grote groep. Ik schat dat ongeveer een derde van het totaal aantal patiënten met gemetastaseerd NSCLC zo’n hoge PD-L1-expressie heeft. Dat gaat jaarlijks om ongeveer 3000 patiënten, waarvan er dus ongeveer 1000 na 5 jaar behandelen met pembrolizumab nog leven. Daarbij vallen de bijwerkingen van pembrolizumab bij deze patientengroep mee: er waren in deze studie weinig deelnemers die de behandeling staakten of onderbraken vanwege bijwerkingen. Deze studie laat zien dat dat we een deel van de mensen in de gemetastaseerde setting misschien wel kunnen genezen.’
Durvalumab
De PACIFIC-studie betrof patiënten met een niet-resectabel stadium III longcarcinoom. Hierin zijn fitte patiënten (WHO-PS 0-1) gerandomiseerd naar de PD-L1-remmer durvalumab of placebo gedurende een jaar. Voorafgaand aan de studiebehandeling waren alle deelnemers behandeld met twee of meer cycli chemotherapie. In 2018 is al gebleken dat adjuvante behandel ing met durvalumab de overleving sterk verbetert.2 Op ESMO 2020 zijn de overlevingsdata na 4 jaar studie gepresenteerd. Van de patiënten die durvalumab kregen, was 49,6 procent nog in leven, tegen 36,3 procent in de placebogroep. De mediane overleving bedroeg respectievelijk 47,5 en 29,1 maanden.3 ‘In de klinische praktijk gebruiken we durvalumab al, maar het was nog niet zeker of je er echt een plateau mee bereikt. De cijfers van de PACIFIC-studie laten dat nu wel zien, dus dit is een echt belangrijke bevinding’, aldus Smit.
Driver-mutaties
Er waren ook interessante studies met doelgerichte medicatie voor patiënten met een driver-mutatie in het EGFR- of ALK-gen. Aan de fase III-studie ADAURA deden patiënten mee met stadium IB tot IIIA longcarcinoom met een EGFR-mutatie. Na een adjuvante behandeling met chemotherapie werden zij gerandomiseerd naar een behandeling met of zonder osimertinib. In totaal deden 682 patiënten mee die osimertinib of een placebo kregen. De resultaten zijn dit voorjaar op ASCO 2020 gepresenteerd en in september gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.4 De ziektevrije overleving was een stuk langer in de groep die osimertinib kreeg: na 24 maanden was 89 procent in leven en ziektevrij, tegen 52 procent in de placebogroep.
Op ESMO 2020 werden data gepresenteerd over het optreden van hersenmetastasen. Na 24 maanden heeft 98 procent van de osimertinib-groep geen metastasen in het centrale zenuwstelsel, tegen 85 procent van de patiënten in de placebogroep.5 Smit: ‘Dat het longcarcinoom met ositmertinib minder snel uitzaait naar de hersenen vind ik niet zo’n grote verrassing. We weten namelijk dat het geneesmiddel heel goed in het centrale zenuwstelsel doordringt. De belangrijkste data van deze studie zagen we op ASCO 2020. Ik had niet verwacht dat osimertinib zo’n groot effect op de overleving zou hebben.’
‘Als het effect na 2 jaar zo groot is, dan is het niet te verwachten dat dit na 3 jaar helemaal teniet zal worden gedaan’
Osimertinib wordt momenteel in Nederland al aan patiënten met gemetastaseerd longcarcinoom gegeven. Smit: ‘Over de toepassing bij het EGFR-positief longcarcinoom in een vroeg stadium zal de commissie BOM nog een besluit moeten nemen. Dat gebeurt meestal als de data van 3 jaar ziektevrije overleving bekend zijn. Daar zullen we dus nog ongeveer een jaar op moeten wachten. Maar als het effect na 2 jaar zo groot is, dan is het niet te verwachten dat dit nog helemaal teniet zal worden gedaan. Maar bij de beslissing om osimertinib voor de adjuvante setting bij stadium III longcarcinoom te registreren, zal ook afgewogen moeten worden of het effect van preventief behandelen opweegt tegen de bijwerkingen en de kosten van het medicijn. Je kunt ook wachten met osimertinib tot er uitzaaiingen zijn. Ook dan is de kans op succes heel groot.’
Derde generatie ALK-remmer
De fase-III studie CROWN vergeleek bij patiënten met ALK-positief longcarcinoom de derde generatie ALK-remmer lorlatinib met de eerste generatie ALK-remmer crizotinib. In totaal werden 296 patiënten met stadium IIIB of IV NSCLC in de eerste lijn gerandomiseerd naar een van beide ALK-remmers. De tussentijdse analyse laat zien dat de progressievrije overleving met lorlatinib veel beter is dan met critozinib.6 ‘Lorlatinib vermindert de kans op progressie met 72 procent’, vertelt Smit. ‘Maar dat lorlatinib beter werkt, is geen verrassing. Toen de studie werd ontworpen was critozinib de standaardbehandeling voor patiënten met ALK-positief longcarcinoom. Sindsdien zijn er verschillende nieuwe ALK-remmers bijgekomen en is de tweede generatie ALK-remmer alectinib inmiddels de eerste keus van behandeling in Nederland en veel andere landen. De vergelijking tussen lorlatinib en critozinib was dus eigenlijk volstrekt oninteressant. We hebben meer behoefte aan een vergelijking tussen alectinib en lorlatinib.’ Smit verwacht dat de progressievrije overleving van deze twee middelen in dezelfde range ligt. ‘Maar de bijwerkingen zijn wel duidelijk anders. Alectinib kan leverfunctiestoornissen, spierpijn en gewichtstoename geven. Lorlatinib heeft als belangrijke bijwerking hypercholesterolemie. Daarom is een nieuwe ALK-remmer een welkome toevoeging aan het bestaande arsenaal. Als een ALK-remmer te veel bijwerkingen geeft, is er een alternatief beschikbaar.’ Lorlatinib lijkt bovendien werkzaam wanneer de tumor door de veelvoorkomende ALK G1202R-mutatie resistent is tegen alectinib. ‘We zullen in de toekomst waarschijnlijk niet alleen kijken óf er een activerende ALK-mutatie is, maar ook welke mutatie dat precies is, en daarop het meest geschikte medicament selecteren.’
Postoperatieve radiotherapie bij mediastinummetastasen niet zinvol
Op ESMO 2020 werd ook een antwoord gegeven op een vraag waarover voor- en tegenstanders van radiotherapie al 40 jaar discussiëren: het nut van postoperatieve radiotherapie (PORT) bij patiënten die na de operatieve verwijdering van het longcarcinoom metastasen in de lymfeklieren van het mediastinum hebben. De PORT-studie laat zien dat dit overbodig is.
Franse onderzoekers hebben met de PORT-studie bij gerandomiseerde patiënten laten zien dat postoperatieve radiotherapie voor de overleving niets uitmaakt en dus overbodig is.7 ‘PORT verminderde wel het aantal mediastinale recidieven met 46 procent, maar de radiotherapie geeft ook cardiale en pulmonale toxiciteit, waaraan mensen kunnen overlijden’, licht Smit toe. Hij hoopt dat PORT bij deze groep voortaan achterwege gelaten wordt. ‘Radiotherapie kan echt schade opleveren bij een groep patiënten die toch al veel comorbiditeit heeft. Het was een grote studie die bijna 9 jaar heeft gelopen, dus het resultaat is robuust te noemen.’
